Identifying and managing the adverse effects of immune checkpoint blockade
Review Article

辨识和处理免疫检查点抑制剂的不良反应

Arthur Winer, J. Nicholas Bodor, Hossein Borghaei

Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA

Contributions: (I) Conception and design: All authors; (II) Administrative support: None; (III) Provision of study materials or patients: None; (IV) Collection and assembly of data: A Winer, JN Bodor; (V) Data analysis and interpretation: All authors; (VI) Manuscript writing: All authors; (VII) Final approval of manuscript: All authors.

Correspondence to: Hossein Borghaei, DO. Fox Chase Cancer Center, 333 Cottman Ave, Philadelphia, PA 19111, USA. Email: Hossein.Borghaei@fccc.edu.

摘要： 免疫治疗引领了肿瘤学领域中的一场革命。许多研究证实了通过抑制细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA-4）和程序性死亡因子-1（PD-1）等免疫检查点通路，可以改善一些局部进展或转移性恶性肿瘤患者的预后，其中包括了黑色素瘤、肾癌、肺癌、胃癌以及肝细胞癌等。目前已经有6种免疫检查点药物被FDA批准上市了，同时还有许多相关药物的临床研究正在进行，因此我们可预计在不久将来会有更多免疫检查点抑制剂可供选用。然而，这些药物在调动机体免疫系统抗击肿瘤的同时，其药物副作用也引起了人们的注意，这就是免疫相关不良反应（irAEs）。这些不良反应可以在患者接受免疫治疗后任意时间点出现，可能涉及体内多种器官。这都是由于机体的免疫系统被过度激活所导致的。其中最常见的是内分泌器官病变（甲状腺炎）、肠炎和肺炎等。然而，其他器官如肝脏、心脏和大脑等都有可能受过度激活的免疫系统影响从而危及患者生命。本综述提供辨识以及处理免疫检查点抑制剂不良反应的方法，希望尽可能降低由于免疫相关不良反应带来的并发症以及死亡。

关键词：检查点抑制剂；免疫疗法；毒性

Submitted Jan 09, 2018. Accepted for publication Jan 17, 2018.

doi: 10.21037/jtd.2018.01.111

基本介绍

免疫逃逸是肿瘤生长的其中一个重要特征。肿瘤细胞通过逃避免疫系统的识别从而能不受限制地疯长[1]。很久以前肿瘤学家们就一直想利用免疫系统来限制肿瘤发展。追溯至19世纪末，研究者们发现了肿瘤内注射活细菌可使肿瘤缩小[2]。随着研究的发展，研究者发现了细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA-4）和程序性死亡因子受体/配体（PD-1/PD-L1）等通路。由于这些通路相关的免疫检查点抑制剂在临床试验中治疗效果显著，因此目前免疫检查点抑制剂抑制剂正被广泛使用着[3-6]。抗CTLA-4抗体伊匹木单抗在2011年被批准用于治疗不可切除的黑色素瘤[7]。从那时候开始就有大量新的针对这两条免疫分子通路的药物陆续涌入市场了。其中包括了已获批上市的PD-1/PD-L1抑制剂如纳武单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pemrolizumab）、阿特珠单抗（Atezolizumab）、德瓦鲁单抗（Durvalumab）和阿维鲁单抗（Avelumab）和正在研究中的CTLA-4抑制剂替西木单抗（Tremelimumab）以及其他许多在研的新药物[8]。

与传统化疗药物不同，这些免疫检查点抑制剂的毒性作用是完全不一样的，而且随着疗程开展会出现不同的变化。尽管目前大部分人都认为患者对免疫检查点抑制剂耐受程度较传统化疗好，但这些药物特有的副作用是可致命的。因此认识和鉴别这些药物的毒性作用特征是非常重要的[9]。通过激活免疫系统来对抗肿瘤可能会导致靶器官的T淋巴细胞过度活化，从而导致炎症以及一系列毒性反应的发生。这些病理生理反应就是免疫相关不良反应了（irAEs）。从各项临床研究的报道中可得知，各种程度的irAE的发生率从15%至90%不等。除此以外，约有10%-55%的患者出现了由于毒性作用过大导致的停药以及需要使用免疫抑制剂治疗等情况[9,10]。这些事件发生率的差距可能因为目前仍未对irAE有统一的定义以及评估标准，因此最近学界拟对irAEs进行统一规范化，以及制定相应的诊断评估标准[11]。另外，在一些临床研究中存在着未被识别或未报道的毒性反应的情况同样也是造成研究结果之间巨大差异的原因之一[12]。总体来说，目前的临床研究显示PD-1/PD-L1抑制剂相关的irAEs较抗CTLA-4抗体伊匹木单抗低。但越来越多试验拟研究这两种药物联合使用的效果，这就导致了患者可能会出现比使用单药更多或更严重的毒副反应[13]。因此，及时辨识以及适当处理irAEs是非常重要的。本综述将重点回顾及关注免疫检查点抑制剂的毒性作用。

肺部毒性

肺炎是使用免疫检查点抑制剂时其中一个严重的肺部并发症。它的表型多种多样，有些患者可能无任何症状，有些患者可能仅仅是影像学上出现了变化，有些患者可能会出现咳嗽、轻度呼吸困难，而严重者可能会出现严重的呼吸短促以及危及生命的严重低氧血症等。在纳武单抗的临床研究中，研究者发现从开始使用药物至出现肺炎的中位时间为2.6个月，其中出现症状的最短时间为2周而最长时间为11.5个月[14]。根据报道，使用PD-1/PD-L1抑制剂的肺炎发生率约为5%，其中3、4、5级不良反应的发生率不到2%[11]。单独使用CTLA-4抑制剂时患者有症状肺炎发生率约为1%-5%，但当与PD-1/PD-L1抑制剂同时使用时，患者出现肺炎的几率将明显升高至10%[9,15]。

由于免疫检查点抑制剂使用所导致的肺炎可能会致命，因此需要及时辨认出该毒性反应并进行适当的处理[16]。CT扫描图像中，免疫治疗相关性肺炎无明显特征并且征象各有不同，其表现可能与不同类型肺部疾病相似，包括了不明原因性肺炎，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、非特异性间质性肺炎（NSIP）以及过敏性肺炎（HP）等[14,17]。因此临床医生需要对患者出现的任何细小的呼吸相关症状和体征保持高度的警惕。

肺炎的治疗策略是根据肺炎的严重程度来制定的。发生了肺部毒性副反应的患者均应该由呼吸专科医生进行诊治。临床上影像学发现或者体检发现肺炎但无症状的患者为1级肺炎，这些患者治疗策略是暂停用药并且进行密切随访。直至患者症状、体征消失时可根据研究需求重新给予患者免疫检查点抑制剂治疗。患者有呼吸道症状则为2级肺炎，这时则需要接受激素治疗。治疗方案可选用甲基强的松龙1mg/kg/天的剂量或者口服等效量的其他激素[11]。若怀疑患者发生了2级或以上的肺炎，并且影像学上未能区分免疫检查点抑制剂相关性肺炎与一般肺部感染。那么则推荐患者行支纤镜下肺泡灌洗液检查进行疾病鉴别诊断[18]。激素治疗需要每周缓慢减量以避免出现由于短时间内的停药导致的肺炎恶化。在患者肺部炎症完全缓解以及激素用量少于10mg/天时，可按研究需要给予患者重新使用检查点抑制剂。当出现了3、4级肺炎即严重呼吸道症状和低氧等情况时，患者需要马上入院接受密切观察及治疗。患者有可能会出现病情逐渐加重，因此当出现低氧情况恶化时则给予患者行气管插管避免拖延。激素治疗可选用甲基强的松龙2-4mg/kg/天。若患者经过上述方案积极治疗48小时病情未改善，则需要考虑给予患者加用免疫抑制剂如英夫利昔单抗（Infliximab）、麦考酚酸脂（MMF）或者环磷酰胺（CTX）[10,18]。若出现了3-4级不良反应，则患者需永久停用引起不良反应的免疫检查点抑制剂。

结节病是另一种免疫检查点抑制剂相关的肺部不良反应[10,17]。影像学表现包括了肺门淋巴结肿大。支纤镜活检则提示为非干酪样肉芽肿。一旦组织学确诊则可推断该患者为免疫治疗相关肉瘤样变。患者需要接受肺功能检测（PFTs）、CT检查以及6分钟步行试验等作为基线参考。患者的血氧饱和度需要密切检测并观察变化。患者若出现高钙血症、症状恶化、肺功能降低或影像学表现加重等，那么则需要开始给予患者相关治疗。除了肺内病变外，结节病还可能出现肺外表现，包括了心脏结节病和眼结节病，因此除了肺部的检查以外还推荐给予患者行心电图和眼部的检查，并且尽早将患者转诊至呼吸专科[11]。

胃肠道毒性

免疫检查点抑制剂的胃肠道毒性反应也是可致命的，其中包括了腹泻、结肠炎以及肝炎。腹泻症状是其中一个在免疫检查点抑制剂的临床研究中常被报道的不良反应，该症状与CTLA-4抑制剂关系更密切。当给予患者使用3mg/kg剂量伊匹木单抗时，约有5%的患者出现3或4级腹泻并且需要入院治疗[19,20]。当伊匹木单抗剂量为10mg/kg时，约有10%-15%患者出现3或4级腹泻并需要入院治疗。在替西木单抗的研究中也发现了同样的情况，15%的患者出现了严重腹泻并需要入院治疗[7,21,22]。PD-L1抑制剂引起的腹泻症状较少，既往研究报道了仅有约1-2%的患者出现3级以上的腹泻[4,5]。1级腹泻（＜4次/天）的患者可于门诊治疗，可给予患者减少肠蠕动的药物如洛哌丁胺、地芬诺酯/阿托品以及鸦片酊，同时嘱患者多摄入膳食纤维。然而，在进行上述治疗前必须先进行细菌或寄生虫的检测如艰难梭菌等，在排除了感染性因素后才可给予患者减少肠蠕动药物治疗[11]。在一项黑色素瘤的研究中，患者接受了10mg/kg剂量伊匹木单抗治疗。对于是否需要给予患者预防性肠内激素治疗这个问题，研究者进行了一项布地奈德对比安慰剂研究。结果提示在中位时间为12个月的随访期内，布地奈德组患者发生2级或以上腹泻发生率是32.7%，而安慰剂组则是35.0%，两组无统计学差异。因此，研究不推荐使用布地奈德作为免疫检查点抑制剂相关性腹泻的预防性治疗[23]。

腹泻也可能是严重肠道炎症（小肠结肠炎）的症状之一，患者可能还有腹痛、便血或肠梗阻等症状体征，而这些症状体征多出现于开始检查点抑制剂治疗后的2个月内[12]。如果症状为2级（4-6次/天伴或不伴有腹痛或便血），需要暂停使用检查点抑制剂以及给予激素治疗，剂量相当于强的松1-2mg/kg/天。激素需在症状开始缓解后才可开始缓慢减量，时间持续4-6周[11,20]。如果腹泻症状为2级以下并且缓解了，那么可按需给予患者重新使用检查点抑制剂。

如果患者出现了3或4级腹泻，则应该住院治疗并且接受消化内镜检查及消化专科医生的评估。有趣的是在一项CTLA-4抑制剂的研究中，研究者对出现药物相关性小肠结肠炎的患者的小肠和结肠进行了活检。结果提示组织学改变为炎症性粘膜病变。病理表象与严重的炎症性肠病一致[24]。因此，对于那些使用传统激素治疗无效的患者使用抗TNF-α的单克隆抗体英夫利昔单抗会取得良好效果[24,25]。维多珠单抗（Vedolizumab）是一种抗整合素α4β7抗体，它能防止记忆T淋巴细胞迁移及粘附在肠道内皮细胞上。有研究提示对部分英夫利昔单抗无效的小肠结肠炎患者使用维多珠单抗能获得良好效果[26]。若患者出现了3级以上的胃肠道症状或3级以下但不能将强的松减量至10mg/天以下，需永久停用检查点抑制剂。

在接受任何检查点抑制剂治疗前，患者均推荐进行肝功能检测以作为随访参考。同时在每次进行检查点抑制剂治疗前均进行肝功能检测，从而及早发现相关的肝炎发生。肝炎或转氨酶升高等发生率是与药物种类及药量相关的。在一项研究中，患者接受3mg/kg伊匹木单抗治疗，其中有2%的患者出现了肝炎。另一方面，接受10mg/kg伊匹木单抗治疗的患者中则有10-15%出现了肝炎[7,20,21]。相对而言，使用单药PD-1/PD-L1的患者其肝炎发生率仅为1-2%，远远低于CTLA-4抑制剂患者。但当两种药物联合使用时，肝炎发生率则明显增高至15-30%[12,13,16,27,28]。对于一些AST或ALT升高超过3倍伴或不伴总胆红素升高超过1.5倍的患者来说，推荐的诊疗措施是暂时停药并进行检查以排除因感染性或肿瘤原因导致的肝功能异常。若排除了感染或肿瘤原因，则推荐给予患者约0.5-1mg/kg剂量的激素治疗[16,29]。对于更严重的转氨酶升高或高胆红素血症患者来说，则需要请专科医生进行诊疗以及给予更大剂量的激素治疗了。肝脏活检是可以考虑的。活检提示胆道或肝细胞炎症性损伤以及淋巴细胞浸润等则提示免疫性肝炎。麦考酚酸酯对部分激素无效的免疫性肝炎患者有治疗效果[11]。

心脏毒性

心脏原本属于比较少受检查点抑制剂影响的器官之一。然而近几年关于PD-L1和CTLA-4抑制剂的研究中越来越多心脏毒性以致患者死亡的案例被报道[30]。在使伊匹木单抗获批上市的黑色素瘤临床研究中，3或4级不良事件的发生率是40-45%[6,19]。即使不良反应率很高，但心脏相关的不良事件却比较少见。在研究中仅仅只报道了1例致死性的心肌炎[21]。另外一些大型的3期PD-1/PD-L1的临床研究中没有对药物的心脏毒性进行描述[3,4,31]。然而，随着这些检查点抑制剂的广泛使用，越来越多报道提及了各种各样不同的药物相关的心脏副作用。

根据不同的个案报道，使用CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的患者出现了各种不同的心脏不良事件，包括了无症状扩张性心肌病、症状明显彩超提示收缩功能减低的心力衰竭、心肌纤维化以及Takotsubo心肌病伴心尖球囊形成[32]。在一项关于帕博利珠单抗治疗转移性非小细胞肺癌的大型临床研究中，有1例患者在接受了10mg/kg剂量帕博利珠单抗治疗后出现了心肌梗死进而死亡[5]。在单独使用或联合使用检查点抑制剂的患者中，偶尔也会有爆发性或快速性心包炎和心肌炎致死的案例报道[33]。快速性心律失常包括了心室颤动和心跳骤停以及心动过缓的心律失常如I-III度房室传导阻滞等都常有个案报道[32,34]。现有的资料和数据提示了总体心脏不良事件发生率低于1%，在联合使用PD-L1和CTLA-4抑制剂会更容易出现心脏副反应，而单独用药的时候则较少出现[33]。然而，由于提示心脏功能减弱的指标（左室射血分数）以及心肌坏死的指标（肌钙蛋白I和CK-MB）并不是免疫检查点抑制剂治疗的随访指标，因此免疫相关心脏毒性会由于未被检出从而被低估了[35]。

检查点抑制剂导致心脏毒性反应的致病机制仍然在研究之中。部分研究提示了免疫检查点通路在预防心脏微环境中炎症的发生有着重要作用。PD-L1在人类和鼠类的心肌细胞中均有表达，而且表达水平会受一些免疫信号分子如IFN-γ等印象[36]。PD-1/PD-L1可能可以起到调节免疫微环境的作用同时可以心脏里抑制过度活跃的T淋巴细胞。事实上，一些研究已经证实了通过下调PD-1的表达可以诱导小鼠产生扩张性心肌病。在另一个关于CD8+T淋巴细胞诱导心肌炎的研究中也发现了通过抑制IFN-γ从而使PD-1/PD-L1表达缺失或者通过基因敲除PD-1可诱发快速致死性心肌炎症[37,38]。CTLA-4同样可以通过提供抑制信号从而预防T细胞过度激活以及诱导自身免疫耐受。而抑制CTLA-4则会使T细胞过度激活并且在心脏或其他器官中产生自身免疫抗体[39]。

心脏不良反应的治疗方案是根据患者不良反应的严重程度来制定的。由于心脏毒性产生的后果可能会相当严重，因此有学者主张接受免疫检查点抑制剂的患者也应该定期接受肌钙蛋白以及心电图的检查[40]，从而监测心脏不良事件的发生。根据不良事件通用术语标准（CTCAE4.0）的定义，出现了1和2级的不良事件如无症状心律失常、无症状的器质性心力衰竭等患者需要给予定期心脏监测以及检查，包括了心电图检查、肌钙蛋白检查以及心脏彩超[41]。如果患者出现了症状，可暂停使用检查点抑制剂直至症状稳定，在与患者说明情况征得同意后再重新用药并密切观察。如果出现了3和4级不良事件如急性冠脉综合征、中重度失代偿心力衰竭或严重心律失常等，则需要永久停用免疫检查点抑制剂。如果高度怀疑患者为心肌炎，那么及早给予患者激素治疗是非常重要的，可从最低剂量1mg/kg开始给予患者甲基强的松龙治疗。进一步的措施如心脏移植等手段在必要时也是可以考虑的。如果患者症状未能良好控制，可以考虑给予患者使用其他免疫调剂药物。心力衰竭是使用英夫利昔单抗的禁忌症。因为它会进一步恶化心功能，即使它经常用于治疗一些激素治疗失败的患者。因此，在激素治疗失败后可先尝试使用抗胸腺细胞球蛋白、麦考酚酸酯以及他克莫司（FK506）等免疫调节剂，尽管目前未有大量临床证据确认其效果[40]。

风湿性毒性

一些低级别的骨骼肌肉不良事件在使用检查点抑制剂的过程中是比较常见的。根据报道，关节疼痛以及肌肉疼痛的发生率约2-12%。使用PD-1/PD-L1抑制剂患者较使用CTLA-4抑制剂的患者更容易出现这些不良事件[16]。在一些出现1级骨骼肌肉疼痛的案例中，使用非甾体抗炎药（NSAIDs）能获得不错效果，若效果不佳则可给予患者10mg强的松治疗。如果症状加重则推荐暂停使用检查点抑制剂，加大激素使用量同时请风湿免疫专科医生进行会诊[11,42]。

对于那些出现了严重的关节肿痛并且影响日常生活活动（ADLs）的患者，则需要进行进一步进行风湿和炎症指标的检测如红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、风湿因子（RF）、抗核抗体（ANA）、以及环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP）等。同时需给予患者受累关节的影像学检查以评估及确诊炎症性关节炎。对于使用激素治疗后出现症状反复或者症状加重的患者，在与风湿免疫专家讨论后可尝试使用免疫抑制剂如抗-TNF药物或甲氨蝶呤[42]。

最近的研究报道了一些罕见的免疫检查点抑制剂相关性风湿性不良反应，其中包括了肌炎、狼疮性肾炎和血管炎等。即使症状较轻，假如临床医生高度怀疑患者为上述诊断，这些患者也应该马上转诊给风湿免疫专科，同时暂停使用检查点抑制剂从而避免患者出现器官损伤。待患者经治疗好转后再考虑是否重新用药[43]。

肾脏毒性

免疫治疗相关性肾不良事件发生率相对较低，根据报道使用单药免疫治疗的患者只有不多于2%会出现肾不良事件。而肾不良事件的发生率在联合使用PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗联合纳武单抗）时会升高，但也只有约5%左右[44]。这些不良事件大多数都是由患者的实验室检验结果中发现的，患者除了肌酐升高以外并无临床症状。当患者出现症状时，这些症状大多为血尿、水肿以及少尿等[11]。这些肾不良事件在使用CTLA-4抑制剂的患者中大多出现在用药后的3个月，而使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者则在用药后3-10个月可能会出现肾不良事件[44]。由于该类型不良事件大多无症状，因此从用药开始就定期进行肾功能检测是非常重要的。与此同时，临床医生需要对患者进行详细的病史询问和血清学及尿液的检查以排除因其他原因导致的肾损伤。同时医生还需要进行影像学检查以排除肾后性梗阻。若高度怀疑出现了免疫治疗相关性肾损伤，则推荐请肾专科医师会诊。若患者条件允许及经得其同意后，可以考虑进行肾活检从而明确诊断[44]。病理检查结果多提示急性小管间质性肾炎，除此以外血栓性微血管病变、狼疮性肾炎[46]以及肉芽肿性肾炎等结果也曾报道[47]。

对于出现严重肾损伤的患者，停用检查点抑制剂并且使用糖皮质激素治疗是主要的治疗手段。当患者出现了激素治疗后肌酐未降低甚至持续升高，或出现肾功能衰竭导致的代谢紊乱，那么必须请肾专科医师会诊并制定下一步诊治计划。经过治疗后重新给予患者免疫检查点抑制剂是可以考虑的，但必须对患者进行密切的肾功能检测以及避免使用其他可能导致肾损伤的药物。

内分泌以及外分泌毒性

使用检查点抑制剂的患者可能会出现各种内分泌疾病，其中最常见的就是甲状腺疾病。甲状腺功能低下的发生率在使用伊匹木单抗单药治疗的患者中为4%，而在联合使用CTLA-4和PD-1抑制剂的患者中为13%[48]。甲状腺功能低下的典型症状包括了疲乏、脱发、不耐寒、便秘以及情绪低落等。而肿瘤患者也经常会表现出上述症状，因此实验室检查对诊断甲状腺功能低下就非常重要了。在开始免疫治疗前需要给予患者完善一系列甲状腺血清学检查，同时在治疗过程中也需要定期检测。如发现患者的血清学检测提示甲状腺功能低下（如高促甲状腺素（TSH）和低游离T4），则需要给予患者左旋甲状腺素片治疗以及在治疗6周后复查TSH和游离T4水平。患者需要持续口服左旋甲状腺素片直至血清学检查提示甲状腺功能正常。甲状腺功能亢进甚至是甲状腺毒症也可能发生，但其发生率低于甲状腺功能低下。甲状腺功能亢进的发生率在使用PD-L1抑制剂单药治疗的患者中为0.6%，而在联合使用CTLA-4和PD-1抑制剂的患者中为8%[48]。对于出现了持续性免疫治疗相关的甲状腺功能亢进的患者，其治疗方案与原发性甲状腺功能亢进相同。若患者出现了甲状腺毒症，那么首先要降低患者甲状腺素水平。选择糖皮质激素以及β受体抑制剂对控制过度活跃的肾上腺素活性有良好的效果[49]。免疫相关垂体受累或脑垂体炎会导致一系列功能紊乱。脑垂体炎多见于抗CTLA-4药物如伊匹木单抗或者联合使用CTLA-4和PD-1抑制剂[48]。若实验室检查提示继发性甲状腺功能低下（低TSH和低游离T4）或患者出现了一些疲乏和头痛等症状时，可快速诊断患者为脑垂体炎。进一步检查可包括检测促肾上腺皮质激素（ACTH）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）以及皮质醇等，脑垂体炎的患者上述检测结果多提示降低。除了甲状腺功能低下外中央性肾上腺功能不全也可见于免疫治疗的患者。严重的肾上腺功能不全导致的水电解质紊乱、低血糖、脱水以及低血压是可致命的。脑部MRI检查可见蝶鞍的区域出现水肿以及脑垂体强化征象。若临床上高度怀疑脑垂体炎特别是可能发生了肾上腺危险等，那么则需要马上给予患者大剂量糖皮质激素治疗，而且需要延长激素逐渐减量的时间。这个治疗措施可以逆转很多免疫相关不良事件，但在后续长期的治疗过程中，大部分患者都需要接受激素替代治疗，如使用左旋甲状腺素片治疗甲状腺功能低下以及使用氢化可的松治疗肾上腺功能不全[11,49]。在出现了免疫相关激素水平紊乱后，应该请内分泌专科会诊以密切监测内分泌水平以及调节药物从而保持内分泌平衡。

胰腺的外分泌功能也可能会受抗CTLA-4以及抗PD-1/PD-L1药物的影响。在接受治疗的大部分患者中，研究者发现了他们有不同程度的血清淀粉酶和脂肪酶升高，但升高水平未达到胰腺炎诊断标准。对这些无症状但胰酶升高的患者进行定期检测并未能使其获益，同时未有证据证实给予这类无胰腺炎临床特征的患者使用激素治疗能获益。

另一个较少见的免疫治疗相关的内分泌风险是自身免疫性糖尿病，这类患者需要长期使用胰岛素。据报道这类罕见的不良事件发生率约为0.2%[48,50]。许多患者可能首先表现为糖尿病酮症酸中毒或者血糖明显升高需要立即使用胰岛素进行纠正[49]。除了需要监测患者高血糖的临床症状外，在每个免疫治疗疗程开始前对患者的血糖水平进行检测从而了解患者本体的代谢状况是一个明智的措施。

神经系统及眼毒性

免疫检查点抑制剂可导致一系列的神经系统相关不良事件。在最近一项系统回顾中提示神经系统不良事件发生率在使用抗CTLA-4抑制剂患者中为3.8%，在使用PD-1抑制剂的患者中为6.1%，在联合用药的患者中为12.0%[51]。大部分不良事件为1-2级，其中最常见的副作用是头痛。严重的不良事件较少，其发生率仅有1%。中枢型和周围型的神经病变案例均有报道。

周围神经病变在抗CTLA-4治疗组和PD-1/PD-L1抑制剂组均有报道，患者表现为运动神经或感觉神经功能障碍。大部分不良事件为1-2级，若患者症状稳定或生活质量未受影响，医生可不进行干预或者暂停免疫抑制剂治疗[52]。但推荐请神经专科会诊以及密切观察患者病情是推荐。更高级别的周围神经毒性不良事件如格林-巴利综合征（GBS）和重症肌无力（MG）也曾有报道[53]。尽管这类不良事件罕见，但临床医生需要对患者症状和病情变化保持高敏感性，特别需要留意患者是否出现了进行性或周期性肌肉无力和眼部症状如视物重影或上睑下垂。对于怀疑为格林-巴利综合征的患者，临床医生需要给予患者行腰椎穿刺检测脑脊液蛋白水平是否升高，同时给予患者进行神经传导的检查和肺功能检查。若怀疑患者为重症肌无力，则需要给予患者详细体格检查从而评估患者肌肉疲劳以及眼肌功能异常的情况，同时需要进行实验室检查包括了乙酰胆碱受体抗体和抗-MuSK抗体检测[53]。推荐请神经专科会诊，协助进行后续病情监测以及治疗。除了暂停患者免疫治疗用药外，推荐给予患者大剂量激素治疗以及血浆置换或者静脉用免疫球蛋白（IVIG）治疗。

中枢神经系统不良事件在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中也曾有报道，其包括了免疫介导的脑炎[54]、非化脓性脑膜炎[53]和可逆性后部脑病综合征（PRES）[55,56]。这些不良事件的症状多种多样，包括了精神状况改变、头痛、发热、精神混乱、运动性和感觉性失语、运动或感觉功能改变等。当怀疑患者出现中枢神经性不良事件时，临床医生需要给予患者行中枢神经系统的影像学检查以及腰椎穿刺从而排除其他原因导致的神经症状如肿瘤脑转移、中枢神经系统感染或者软脑膜疾病等。当排除了上述原因后，大剂量激素治疗是首选方法。同样，在出现了中枢神经系统不良事件时应及时请神经专科会诊。

眼毒性如表层巩膜炎、葡萄膜炎以及角膜炎等发生率只有不足1%，但这些不良事件的发生与使用伊匹木单抗关系密切[57]。症状包括有眼痛、眼部干涩、畏光和视力或视野改变等。PD-1抑制剂如纳武单抗也可能会导致眼部副作用如葡萄膜炎的发生，但发生率不足1%[58]。但出现眼部不良事件时可请眼科会诊，同时对于大部分症状较轻的患者可给予其局部激素治疗如1%强的松滴眼液。对于出现了严重不良事件的患者则需要暂停使用检查点抑制剂同时系统性全身使用大剂量糖皮质激素治疗了[59]。

皮肤毒性

皮肤的副作用在使用检查点抑制剂的患者中是较常见的。最近的一项META分析报道了使用伊匹木单抗的患者各种不同程度的皮疹发生率为24%，使用纳武单抗和帕博利珠单抗的患者皮疹发生率分别是14%和17%[61]。程度严重的皮疹更常见于使用伊匹木单抗的患者，发生率约为2%[60]。CTLA-4抑制剂相关的皮疹和典型的药物相关皮疹一样，表现多为麻疹样或斑丘疹样伴瘙痒。皮疹多出现在躯干和四肢，而手掌和脚掌则较少见。在一些严重的案例里，患者可出现毒性表皮坏死或者其他全身性的症状[62]。PD-1/PD-L1抑制剂可导致患者出现上述类似的皮疹，但发生率较使用CTLA-4抑制剂的患者低[63,64]。联合用药的患者其出现皮肤不良反应的概率以及严重程度都明显高于使用单药治疗的患者[65]。

1-2级皮疹并伴有轻度瘙痒的患者可以给予局部激素治疗以及按需给予口服抗组胺的药物。免疫治疗药物可不需要暂停使用。当出现3级的皮肤毒性反应时，则需要暂停患者所使用的免疫治疗药物同时给予系统性大剂量激素治疗直至皮疹好转。若出现4级皮肤毒性反应时，则需要永久停用免疫治疗药物同时给予系统性大剂量激素治疗[62,63]。

总结

免疫检查点抑制剂的发现和使用是肿瘤学界的一项革命性进展。FDA目前已经批准了PD-1和PD-L1抑制剂可用于治疗多种恶性肿瘤如非小细胞肺癌、黑色素瘤以及一些含有微卫星不稳定但组织学不明的肿瘤。伊匹木单抗曾经作为治疗转移性黑色素瘤的药物被大量研究，但现在更多的实验拟研究其单药或与PD-1/PD-L1联合用药治疗肺癌的作用。大量患者已经从免疫治疗中获益了，但药物除了使患者获益外也可能会引起不少免疫相关的不良事件发生。虽然大部分的毒性反应比较罕见，但临床医生需要积极地对这些不良事件进行监测和处理。若这些不良事件未能被辨识，那么将可能引起严重的后遗症甚至是死亡。许多这些毒性反应在经过及时诊断、停用免疫治疗药物以及大剂量激素治疗后使可逆的。不良事件是复杂的且可能导致严重的器官功能受损。肿瘤学专家在某些情况下由于专业性原因导致未能对不良事件进行有效的处理。因此多学科会诊以及协助诊治一些复杂的严重不良事件是非常重要的。由于免疫检查点抑制剂的使用越来越多，免疫相关的不良事件的发生也势必会越来越多。因此往后需要更多的研究深入了解如何更好的辨识以及处理免疫检查点抑制剂的不良反应。

Acknowledgements

None.

Footnote

Conflicts of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

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(译者：何嘉曦，马里兰大学医学院)

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

Cite this article as: Winer A, Bodor JN, Borghaei H. Identifying and managing the adverse effects of immune checkpoint blockade. J Thorac Dis 2018;10(Suppl 3):S480-S489. doi: 10.21037/jtd.2018.01.111

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