初治晚期非小细胞肺癌的免疫治疗

介绍

肺癌是导致死亡的主要原因，也是美国男女性第二大常见的恶性肿瘤^[1]。大约57%的NSCLC患者在初始诊断时已为IV期^[1]。长期以来以铂为基础的化疗是转移性NSCLC患者主要的一线治疗方法^[2-5]。然而，化疗的反应率（RR）为15%至33%，无进展生存期（PFS）为3.1至5.5个月，总生存期（OS）小于1年^[6-8]。多种靶向药物和细胞毒性药物已经被添加到铂-偶联化疗中，但只有贝伐单抗和耐昔妥珠单抗分别对非鳞状和鳞状组织学肺癌患者的PFS和OS有适度提高^[5,9,10]。过去10年的重大进展源于对特定基因改变的识别，这些特定基因的改变可以塑造不同的NSCLC亚型（如EGFR、ALK、ROS-1），而口服酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成为携带这些突变基因的晚期非鳞状NSCLC患者的标准一线治疗。与一线TKIs治疗相关的RR和PFS分别约为56%至80%和9.7-13.6个月。然而，与化疗相比，靶向治疗未能显示出OS的获益^[11-16]。但是，近年来，免疫疗法已经极大地改变了NSCLC治疗的格局，并为肺癌患者开创了一个新的治疗时代。

免疫系统在调节肿瘤生长中起着至关重要的作用，检查点抑制剂的目的是通过克服恶性肿瘤免疫逃逸来增强和恢复免疫系统识别和消灭肿瘤细胞的能力。针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 （CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白-1 （PD-1）免疫检查点通路的抗体通过恢复对癌细胞免疫反应的丧失而起作用^[17]。简而言之，CD28是一种表达于T细胞上的共刺激分子，它可与抗原提呈细胞（APCs）上的B7-1 （CD80）和B7-2 （CD86）配体结合，进一步刺激T细胞。CTLA-4是一种表达于T细胞上的抑制蛋白，它也可与B7配体结合；然而，CTLA-4与B7的相互作用具有更强的亲和力，可以克服CD28的刺激信号。针对CTLA-4的抗体阻断了CTLA-4和B7分子之间的相互作用，从而防止T细胞失活。与CTLA-4类似，PD-1也表达在T细胞上， PD-1与其配体之间在APCs表面上的连接可导致T细胞失活，其配体包括程序性死亡配体1 （PD-L1）和程序性死亡配体2 （PD-L2）^[18,19]。针对PD-1通路的抗体抑制这种相互作用，能够导致引起肿瘤细胞死亡细胞毒性T细胞的再活化。

纳武利尤单抗和帕博利珠单抗都是IgG4单克隆抗体，它们均与表达于T细胞上的PD-1受体结合，破坏PD-1受体与PD-L1的结合，从而恢复细胞毒性T细胞效应体功能^[20]。另一方面，阿特珠单抗是一种IgG1单克隆抗PD-L1抗体，它可以阻断PD-L1与PD-1之间的相互作用，从而恢复T细胞活性^[21]。在过去的2年时间里，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿特珠单抗已经被批准作为铂类基础化疗后的转移性NSCLC的二线治疗^[22-25]。检查点抑制剂在二线治疗的成功导致了它们在一线治疗地位的探索。最近，美国食品和药物监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗单药作为肿瘤细胞表达≥50% PD-L1的晚期NSCLC的一线治疗，并与卡铂及培美曲塞联合用于任何PD-L1表达状态的晚期非鳞状NSCLC。本文就近年来免疫治疗在NSCLC一线治疗中的研究进展作一综述。

PD-1抗体单药

纳武利尤单抗

鉴于纳武利尤单抗在二线治疗的疗效，CheckMate-012试验测试了纳武利尤单抗单药在一线治疗中的疗效。这是一项1期多队列研究，该研究共纳入52例IIIB期至IV期患者，每2周接受nivolumab 3 mg/kg，直到病情进展或不可耐受的毒性。该疗法总体耐受性良好，71%的患者出现治疗相关不良事件（AEs）。最常见的副作用与之前nivolumab研究报道一致，包括疲劳、恶心、腹泻、瘙痒和关节痛。10例患者（19%）发生3-4级AEs，其中以3级皮疹最为常见。确认的总有效率（ORR）为23%。在PD-L1表达≥1%的患者中ORR为28%，而在没有PD-L1表达的患者中ORR为14%。疗效反应独立于PD-L1的表达；然而，随着PD-L1水平的增加，疗效有增高的趋势。中位OS为19.4个月，PFS/OS与PD-L1表达水平之间无显著相关性^[26]。

Nivolumab单药治疗在一线治疗中显示出良好的RR，但在大型3期临床试验中，它并没有转化为超过化疗的优势。CheckMate-026是一项对541名患者进行的3期随机研究，该研究在肿瘤表达PD-L1≥1%的IV期NSCLC患者中，评价Nivolumab单药3mg /kg 2周方案对比铂类为基础的双药化疗3周方案的疗效。主要研究终点为PD-L1表达≥5%的患者的PFS。结果显示，Nivolumab组中位PFS为4.2个月，化疗组中位PFS为5.9个月（HR, 1.15 ;95% CI, 0.91 ~ 1.45;P = 0.25）。两组间中位OS也无差异，Nivolumab组为14.4个月，化疗组为13.2个月（HR, 1.02;95% CI, 0.80 ~ 1.30）^[27]。在PD-L1表达≥5%患者中，与化疗相比，Nivolumab没有达到PFS优胜的主要研究终点。缺乏PFS获益的一个看似合理的解释可能是在CheckMate-026中选择患者的PD-L1表达阈值较低。然而，一项亚组分析也未能在PD-L1表达≥50%的患者队列中证明PFS和OS的获益（与下面讨论的KEYNOTE-024研究形成鲜明对比）。显然，PD-L1表达量并不是预测免疫治疗反应的理想指标。有趣的是，对CheckMate-026试验的探索性分析显示，与化疗组相比，Nivolumab组的高肿瘤突变负荷（TMB）与较高的RR和PFS相关^[28]。也许，应用辅助工具，如基因签名、突变负荷和其他生物标志物，可以更好地阐明哪些患者将会对检查点抑制剂做出反应^[29,30]。

CheckMate-227研究目前正在收集患者，该研究不考虑PD-L1表达水平，并将其随机1:1分为nivolumab组、nivolumab联合伊匹木单抗（ipilimumab）组、nivolumab联合化疗组（NCT02477826）。这项试验将进一步探索和了解nivolumab在不同PD-L1表达水平的肿瘤患者中的一线应用。CheckMate-370试验是一个正在进行的1/2期临床研究，使用nivolumab作为诱导化疗后的维持治疗，或单独作为一线治疗，或与多个标准一线化疗方案联合使用（NCT02574078）。

帕博利珠单抗

KEYNOTE-024是一项3期临床研究,纳入305名既往未接受治疗的转移性NSCLC患者，他们的PD-L1表达水平≥50%,且没有驱动基因突变 （表皮生长因子受体或间变性淋巴瘤激酶）。这些患者随机分组接收pembrolizumab 200毫克每3周治疗或以铂为基础的化疗,其中包括对非鳞状细胞组织学NSCLC患者使用培美曲塞维持治疗。主要研究终点为PFS，次要研究终点为RR、OS和安全性。约30%的患者存在PD-L1表达≥50%。免疫治疗组中位PFS为10.3个月（95% CI, 6.7至未达到），而化疗组中位PFS为6.0个月（95% CI, 4.2至6.2）（疾病进展或死亡的风险比（HR）为0.50;95% CI, 0.37 ~ 0.68;P < 0.001）。pembrolizumab组6个月OS为80.2%，而化疗组为72.4% （HR, 0.6;95% CI, 0.41-0.89;P=0.005），两组患者中位OS均未达到。pembrolizumab组的RR也优于化疗组（44.8% vs. 27.8%）。与化疗相比，Pembrolizumab治疗相关的AEs更少（73.4% vs. 90.0%），且3-5级AEs更少（26.6% vs. 53.3%）。数据和安全监测委员会（DSMC）提前停止了该试验，化疗组的患者继续服用pembrolizumab^[31]。基于这些结果，FDA于2016年10月批准pembrolizumab一线用于PD-L1表达≥50%，无驱动基因突变，且无论组织学状态的晚期NSCLC患者。

在最近的结果更新中，显示了二线治疗的无进展生存期（PFS2）和最新更新的OS结果。PFS2被定义为从随机化分组到目标肿瘤行下一线治疗进展或任何原因死亡的时间，无论哪种情况首先发生。经过19.1个月的随访，pembrolizumab组31.2%患者接受二线治疗，化疗组为64.2%。pembrolizumab组中位PFS2为18.3个月[95% CI, 12.7-不可估计（NE）]，而化疗组中位PFS2为8.4个月（95% CI, 6.8- 9.8）。pembrolizumab组的中位OS尚未达到（95% CI, 19.4 -NE），而化疗组的中位OS为14.5个月（95% CI, 9.8- 19.6）。因此，pembrolizumab在一线治疗PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC患者中继续显示着OS获益优于化疗。这些结果表明，在PD-L1高表达的患者中，一线免疫治疗后再进行化疗比逆序治疗更有可能获益。

KEYNOTE-024是一项具有里程碑意义的临床试验，它确立了pembrolizumab作为治疗PD-L1表达≥50%的NSCLC患者的新一线疗法。到目前为止，PD-L1表达的免疫组化检测应在每一位新诊断为晚期NSCLC的患者中进行，该检测与组织学无关。值得注意的是，KEYNOTE-042是一项正在进行的3期试验，比较pembrolizumab和基于铂的化疗对于新诊断的任意PD-L1表达水平的患者的疗效（NCT02220894）。

PD-L1抗体单药

阿特珠单抗

阿特珠单抗目前被批准用于转移性NSCLC的治疗，NSCLC患者在铂类为基础的化疗期间或之后进展^[21,24]。BIRCH研究是一项2期单臂试验，旨在评估阿特珠单抗在既往不同治疗方案下治疗晚期NSCLC的疗效。该试验包括三个队列：队列1（既往未行化疗）；队列2（基于铂的方案治疗后病情进展）；和队列3（在至少两种前线化疗后进展）。只有采用SP142免疫组化方法检测的肿瘤细胞PD-L1表达≥5%上的患者（TC;TC2/3）或存在肿瘤浸润免疫细胞（ICs;IC2/3）的患者才被纳入试验。PD-L1 TC的表达根据PD-L1阳性TC的百分比划分等级（TC3≥50%，TC2≥5%，但<50%）。PD-L1 IC的表达根据肿瘤区域染色阳性率来评分（IC3≥10%，IC2≥5%，但＜10%）。所有受试者每3周静脉注射阿特珠单抗1200毫克。主要研究终点为ORR，次要研究终点为中位反应持续时间、PFS和OS。在659名接受阿特珠单抗治疗的所有患者中，只有139名患者为初治患者（队列1）。队列1、2和3组患者的ORR分别为22%、19%和18%。队列1、2、3组中TC3组或IC3组的RR分别为31%、26%和27%。在应答者中，队列1、2和3组的中位反应持续时间分别为9.8个月、NE和11.8个月。队列1、2、3组中TC3组或IC3组的中位反应持续时间分别为10.0个月、NE和7.2个月。队列1的中位PFS为5.4个月（95% CI, 3.0至6.9个月），队列2为2.8个月（95% CI, 1.5至3.9个月）和队列3为2.8个月（95% CI, 2.7至3.0个月）。然而，在队列1中，TC3或IC3组（5.6个月）与TC2/3或IC2/3组（5.4个月）之间的PFS非常相似。对于队列1，更新的中位OS为23.5个月（TC3或IC3组患者为26.9个月）;队列2为15.5个月，队列3为13.3个月。在队列1的TC3或IC3组观察到了最长OS为26.9个月（95% CI, 12.0个月至NE）^[32]。这些结果似乎证实了另一项II期研究（FIR试验）的初步研究结果，FIR试验显示，所有经PD-L1筛选的TC3或IC3初治肿瘤患者的ORR为29%^[33]。

度伐单抗

度伐单抗是另一种PD-L1抑制剂，但是它没有被FDA 批准用于转移性NSCLC的治疗。Durvalumab已经在NSCLC多线治疗背景中进行评估，其中包括一线治疗。目前正在进行的1/2期临床试验，评估单药durvalumab治疗晚期NSCLC的安全性和有效性。这项研究中，采用durvalumab（每2周10 mg/kg）治疗NSCLC初治患者。最初纳入15例患者，这些患者不考虑PD-L1的表达水平，但是经过方案修订后，纳入患者限制PD-L1表达阳性（≥25%）。最近报道了关于接受durvalumab治疗的59名患者的安全性和活性的最新初步分析。56%的患者出现了与治疗相关的AEs；最常见的是疲劳、腹泻和食欲不振。约7%的患者因治疗相关的AE而停用durvalumab，包括2名腹泻患者。≥3级的治疗相关不良反应发生率为10%，其中1例死于与药物相关的肺炎。对于PD-L1高表达的患者，ORR为28.6% （95% CI, 16.6-43.3%）；中位PFS为4.0个月（95% CI, 2.3-9.1）；中位OS为21.0个月（95% CI, 14.5-NE）；12个月OS率为72% （95% CI, 56-83%）^[34,35]。一项正在进行的3期研究，比较了durvalumab和铂类为基础的化疗在初治晚期PD-L1高表达的NSCLC （NCT03003962）中的疗效（25%）。MYSTIC试验是另一项3期研究，该试验将durvalumab联合或不联合曲美母单抗与铂双重化疗之间在一线治疗晚期NSCLC中进行比较 （NCT02453282）。研究发起者报告的初步数据未能显示PFS获益，而这正是研究的主要终点。

阿维鲁单抗

阿维鲁单抗是一种PD-L1抑制剂，最近已被批准用于治疗转移性默克尔细胞癌^[36]。目前还没有表明阿维鲁单抗可用于治疗NSCLC。最近发表了一项1b期试验的结果，该试验评估了阿维鲁单抗一线治疗晚期NSCLC的安全性和临床活性。145例初治未携带驱动基因突变的NSCLC患者，这些患者未预先选择PD-L1表达水平，接受每2周静脉注射10 mg/kg avelumab。82名患者（56.6%）有治疗相关AE；那些≥10%患者出现输液相关反应（16.6%）和疲劳（14.5%）。13名患者（9.0%）有≥3级治疗相关AE。4名患者（2.8%）存在潜在的免疫介导的治疗相关AE，均为1-2级不良反应（肺炎，2.1%；甲状腺功能减退,0.7%）。在试验中没有观察到与治疗相关的死亡。在≥3个月的随访过程中，75例患者未证实的ORR为18.7% （95% CI, 10.6 29.3%）^[37]。一项3期临床试验（JAVELIN Lung 100）正在进行中，该试验比较avelumab和铂双重化疗在一线治疗PD-L1阳性NSCLC患者中的疗效 （NCT02576574）。

检查点抑制剂联合化疗

临床前研究表明，化疗有多种能力，（I）是增加PD-L1的表达（抗原性）; （II）是增加免疫原性;（III）是增强癌细胞被免疫系统识别的能力（易感性）^[38]。这一理性导致了多项研究正在调查化疗和免疫治疗的结合，包括NSCLC的一线治疗。

2017年5月，pembrolizumab与卡铂和培美曲塞的联合用于治疗初]治转移性NSCLC-腺癌患者的适应症获得FDA加速批准，无论患者PD-L1表达水平如何。该批准是基于2期临床研究（KEYNOTE-021）的队列研究结果，该研究将123名患者随机分为两组，一组使用4周期卡铂/培美曲塞单独化疗，另一组使用4周期卡铂/培美曲塞/pembrolizumab联合治疗，然后进行为期最多24个月的pembrolizumab/培美曲塞维持治疗。联合治疗组总RR为55% （95% CI, 42-68%），而单独化疗组总RR为29% （95% CI, 18-41%）。有趣的是，PD-L1表达<1%的患者的RR为57%；而那些表达≥1%的患者的RR为54%；表达≥50%的患者RR值为80%。pembrolizumab联合化疗组的中位反应时间为1.5个月，而单独化疗组的中位反应时间为2.7个月。联合治疗组中位PFS为13.0个月（95% CI, 8.3至未达到），单独化疗组中位PFS为8.9个月（4.4-10.3）。pembrolizumab组发生3-4级治疗相关AEs的频率更高（39%对比26%）^[39]。KEYNOTE-021的结果是有希望的；但是，它需要在3期临床试验阶段进行验证（KEYNOTE-189正在进行NCT02578680）。对于肿瘤体积大和或需要快速缓解症状的患者来说，联合治疗似乎是一个很好的治疗方法。

CheckMate 012 I期研究评估了nivolumab单药治疗和nivolumab联合铂类为基础的化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效。nivolumab单药治疗组疗效已经在本综述前面部分讨论过。在联合治疗组中，共有56名局部晚期或转移性NSCLC患者每3周接受nivolumab 5或10 mg/kg 加上铂基双药联合治疗，共治疗4个周期，随后行nivolumab维持治疗直至病情进展。主要的研究终点是安全性和耐受性。45%的患者经历过3级或4级治疗相关的AEs；7%的患者患有肺炎；21%的患者由于治疗相关的AEs而停止治疗。在不同的化疗方案中，ORR从33%到47%不等。PD-L1表达≥1%和<1%的患者的ORRs分别为48%和43%。在不同的化疗组中，24周PFS率从38%到71%不等，中位PFS在4.8个月到7.1个月之间。nivolumab 5 mg/kg +卡铂/紫杉醇组的OS尤其显著；中位OS未达到（范围8.8 ~ 30.1+个月），在超过2年的中位随访时间，仍有57%患者存活。1年OS率从50%到87%不等，与nivolumab单药治疗组的1年OS率（73%）相当^[40]。基于这些结果，nivolumab和以铂类为基础的化疗药物联合治疗是可耐受和安全的。目前正在等待3期临床研究，以阐明nivolumab与化疗的联合较nivolumab单药治疗是否能够改善OS。目前还不清楚PD-L1的表达是否在预测nivolumab一线治疗的疗效中起作用。

阿特珠单抗联合铂类基础药物治疗初治NSCLC患者的研究也在进行中。一项1b期研究共入组37例患者，每3周接受阿特珠单抗15 mg/kg静脉注射，同时给予4-6个周期的卡铂联合紫杉醇或联合培美曲塞或联合周疗的白蛋白结合型紫杉醇。如果没有疾病进展，所有的化疗方案治疗后都行阿特珠单抗维持治疗。主要研究终点是联合用药的安全性和有效性。最常见的3-4级治疗相关的AEs是中性粒细胞减少（36-42%）和贫血（16-31%）。观察到三例可能相关的5级AEs（肺炎；系统性念珠菌；和自身免疫性肝炎）。这3组中证实的RRs范围在36-64%之间。中位PFS范围为5.7-8.4个月，中位OS为12.9-19.3个月。各组反应均独立于PD-L1的表达^[41,42]。IMpower 132试验是一个大型的3期试验，该试验评估不同的化疗方案联合阿特珠单抗治疗初治IV期NSCLC的疗效 （NCT02657434）。

综上所述，免疫治疗联合化疗在NSCLC一线治疗中具有良好的应用前景。联合治疗尤其适用于PD-L1表达<50%的NSCLC腺癌患者和/或有严重症候群需要快速抗肿瘤反应的患者。对于PD-L1表达≥50%的患者，pembrolizumab单药治疗是新的标准治疗，至少在正在进行的3期联合研究完成之前是如此。图1总结了一种治疗晚期NSCLC的可能的初始治疗方法。

图1 转移性非小细胞肺癌的治疗方法。NSCLC，非小细胞肺癌

PD-1/PD-L1联合CTL-4抑制剂

nivolumab和ipilimumab联合治疗转移性黑色素瘤的效果令人印象深刻。在以前未经治疗的黑色素瘤患者中，这种联合治疗的2年OS为64%^[43]。基于这些令人印象深刻的结果，PD-1/PD-L1联合CTLA-4抑制剂正在NSCLC患者中进行测试。前述讨论的CheckMate-012研究的一个队列，评估了nivolumab联合ipilimumab在一线治疗晚期NSCLC患者中的效果。这项1期研究分配78例患者分别接受nivolumab 1mg/kg每2周+ ipilimumab 1mg/kg每6周，nivolumab 3mg/kg每2周+ ipilimumab 1mg/kg每12周，或nivolumab 3mg/kg每2周+ ipilimumab 1mg/kg每6周。主要研究终点是安全性和耐受性。第一个队列（nivolumab 1 mg/kg 每2周+ ipilimumab 1 mg/kg每6周）考虑不适用于临床的进一步发展。每12周使用ipilimumab和每6周使用ipilimumab出现治疗相关的AEs分别为76%和82%。3级和4级AEs分别为37%和33%。最常见的3级或4级治疗相关的AE是脂肪酶升高、肺炎、肾上腺功能不全和结肠炎。在ipilimumab每12周应用组中有32%的患者出现与治疗相关的严重AEs，在每6周应用组中有28%的患者出现与治疗相关的严重AEs。每12周队列组中的11%的患者和每6周队列组中的13%的患者因治疗相关的AEs（任何级别）停止治疗。没有治疗相关的死亡。nivolumab + ipilimumab每12周组的RR为47%，而nivolumab + ipilimumab每6周组的RR为38%。在PD-L1表达≥1%患者中，ipilimumab每12周组和每6周组的RR均为57%。在PD-L1表达≥1%的患者中，RR为57%；而在PD-L1表达≥50%的患者中，RR为92%。在每6周的队列中，1年OS为69% （95% CI, 52-81%）；然而，ipilimumab每12周的队列中至今还没有报道1年OS^[44]。CheckMate-227是一项正在进行的3期临床试验，将患者随机分为nivolumab组、nivolumab加ipilimumab组或者nivolumab加化疗组（NCT02477826）。

另外一种PD-1/PD-L1加CTLA-4的组合是durvalumab和tremelimumab，这种组合形式正在测试中。在剂量递增阶段，评估该方案安全性和活性的1b期研究共纳入102名患者。Durvalumab每4周给药3、10、15、20 mg/kg或每2周给药10 mg/kg, tremelimumab每4周给药1、3、10 mg/kg，给药6次，然后每12周给药3次。接受durvalumab 20 mg/kg每4周 + tremelimumab 3 mg/kg的队列超过了最大耐受剂量（MTD），30%的患者具有剂量限制毒性（DLT）（一个3级的天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高，一个4级的脂肪酶升高）。最常见的治疗相关的3级和4级AEs是腹泻（11%）、结肠炎（9%）和脂肪酶升高（8%）。28%的患者发生治疗相关的AEs导致治疗中断，36%的患者发生治疗相关严重AEs。三例患者死亡，考虑与治疗有关，包括由重症肌无力、心包积液和神经肌肉疾病引起的并发症。联合tremelimumab 1 mg/kg组的RR为23%，联合tremelimumab 3 mg/kg组RR为20%。PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤均观察到应答。Durvalumab 15 mg/kg每4周加tremelimumab 10 mg/kg组未观察到应答^[45]。NEPTUNE试验是一项正在进行的3期研究，比较了一线durvalumab + tremelimumab与铂-双重化疗之间的疗效（NCT02542293）。POSEIDON是一项3期试验，将durvalumab + tremelimumab +化疗或durvalumab +化疗与单纯化疗作为转移性NSCLC的一线治疗进行比较（NCT03164616）。

其他免疫治疗的组合

Epacadostat是一种高效的选择性吲哚胺- 2-3-加双氧酶-1 （IDOI）的抑制剂。IDOI是一种重要的酶，它可以催化色氨酸降解为N-甲酰-犬尿氨酸，抑制抗肿瘤免疫反应^[46]。一项1/2期剂量递增研究（ECHO-202/KEYNOTE-037）评估了epacadostat联合pembrolizumab治疗铂类化疗后进展的晚期NSCLC患者的疗效。结果发现患者治疗耐受性良好且具有良好的活性，二线治疗的RR为35%^[47]。ECHO-207是一个正在进行的1/2期多队列剂量递增试验，评估epacadostat与PD-1抑制剂（nivolumab或pembrolizumab）和铂类药物联合使用一线治疗NSCLC患者的安全性和耐受性（NCT03085914）。

贝伐单抗是一种血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，其被批准用于转移性腺癌患者铂类化疗的前期。IM power150是一项3期试验，比较阿特珠单抗联合卡铂/紫杉醇联合或不联合贝伐单抗与卡铂/紫杉醇联合贝伐单抗治疗IV期非鳞状细胞癌（NCT02366143）的疗效。

在1期剂量递增阶段和2期随机试验阶段，PARP抑制剂维利帕尼联合nivolumab和铂-双重化疗的前期应用的试验也在进行测试 （NCT02944396）。

未解决的问题

如上所述，检查点抑制剂已经彻底改变了NSCLC的治疗方法。然而，仍然存在一些问题。目前还不清楚这些药物的最佳患者选择策略。虽然已经知道PD-L1高表达与较高的RR相关，但即使是PD-L1低表达或缺失的患者也表现出了较好的反应^[22]。肿瘤突变负荷也被认为是对这些药物反应的一个潜在预测指标，但它至今还没有被前瞻性地测试^[28,29]。

另一个问题是PD-L1测试的重复性。目前检测PD-L1表达的方法有四种：pembrolizumab的PD-L1 IHC 22C3、nivolumab的PD-L1 IHC 28-8（均在Dako平台上）、atezolizumab的SP142分析和durvalumab的SP263分析（均在Ventana平台上）。在IASLC 模型 PD-L1 免疫组化检测比对项目中，36.9%的病例显示出PD-L1表达的差异在不同的分析方法中，这导致PD-L1状态被错误分类^[48]。

讨论

有大量的研究调查了PD-1/PD-L1, CTLA-4和化疗之间不同的组合在一线治疗的疗效。Pembrolizumab是目前治疗PD-L1表达≥50%且无靶基因突变的转移性NSCLC的标准治疗。对于那些PD-L1表达<50%的患者，以铂为主的化疗仍是标准治疗。然而，对于非鳞状细胞组织学伴体积大且有症状的需要快速抗肿瘤治疗的疾病来说，卡铂、培美曲塞和pembrolizumab的联合使用是一种合理的选择，该疗法不依赖于PD-L1的表达。然而，有趣的是，无论PD-L1表达如何，在一线治疗上，nivolumab单药治疗和nivolumab联合化疗（基于I期研究）与铂类化疗相比，并没有显示出PFS和生存获益。目前还不清楚造成这种差异的原因。无论PD-L1表达状况如何，PD-1/PD-L1联合CTLA-4抑制剂也显示出令人印象深刻的疗效；然而，这是以更大的毒性为代价的。或许，对于一般状态良好、PD-L1表达较低的患者来说，这可能是另一种有吸引力的一线治疗方案。

如何最好地结合新的免疫疗法是一个具有挑战性的问题。目前，数据还不成熟，很难做出进一步的结论。可能PD-1/PD-L1抑制剂单药应用于PD-L1高表达的患者就足够了。对于未经选择的且PD-L1 <50%的患者，联合治疗方案（PD-1/ PD-L1联合化疗，或PD-1/PD-L1联合CTLA-4）可能是需要的。希望3期临床试验结果将有助于阐明这些问题。