Immunotherapy after chemoradiotherapy in stage III non-small cell lung cancer: a new standard of care?
Editorial

Ⅲ期非小细胞肺癌放化疗后予以免疫治疗：一项新的标准化方案？

Anna W. Chalmers, Shiven B. Patel, Wallace Akerley

Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT, USA

Correspondence to: Anna W. Chalmers. Huntsman Cancer Institute, University of Utah, 2000 Circle of Hope Drive, Salt Lake City, UT 84103, USA. Email: anna.chalmers@hci.utah.edu.

Provenance: This is an invited Editorial commissioned by the Section Editor Lei Deng (PGY-1 Resident of Internal Medicine Jacobi Medical Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, USA).

Comment on: Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017;377:1919-29.

Submitted Jan 12, 2018. Accepted for publication Jan 26, 2018.

doi: 10.21037/jtd.2018.01.160

近二十年来，Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）在临床上仍是一项具有挑战性的工作，其治疗的方式未有明显进展，同时患者的生存期也未有明显提高。尽管在目前同期进行放化疗的激进治疗方案下，患者的5年生存率也仅为15%[1]。然而，在增加免疫治疗后，患者的远期预后可能会得到明显改善。近期的三期临床试验（PACIFIC）结果表明，在Ⅲ期非小细胞肺癌患者中，放化疗后加上德瓦鲁单抗，无进展生存期（PFS）延长[2]。德瓦鲁单抗是一种可以阻断PD-L1的单克隆抗体，因此能使T细胞活化进而具有抗肿瘤效应。在这项临床试验中，能达到入组标准的患者范围较小，只有在予以两个或两个以上周期以铂类为基础的化疗以及同期放疗后，肿瘤未进展的患者才符合入组标准。该项临床试验中共有713名患者入组，随机化（2：1）后分为德瓦鲁单抗组（每两周（10mg/kg）给药）和安慰剂组，试验持续时间至少12个月。在该试验中，达到其中一个主要终点时，德瓦鲁单抗组的无进展生存期为16.8月 (95% CI: 13.0–18.1) ，安慰剂组为5.6月 (95% CI: 4.6–7.8) 。（分层风险比0.52， (95% CI: 0.42–0.65); P<0.001]。需要说明的是事实上，5.6个月的无进展生存期与其他放化疗研究的11个月的无进展生存期类似。在PACIFIC研究中，无进展生存期的计算时间为完成放化疗后的随机化时间，而不是放化疗开始时的时间[3]。研究者观察了患者的获益情况，但未系统分析肿瘤的组织学分型以及PD-L1表达情况。除此之外，总生存率的数据也还不够成熟。

根据以往的经验，对Ⅲ期非小细胞肺癌的患者，在以增加总生存率为主要目标的探索过程中，形成了同期放化疗这一治疗方案。同期放化疗相比于化疗和放疗序贯方案会产生更大的毒性，但治疗的反应和生存期更佳[4-6]。在进一步的同期治疗中，虽然在一定程度上提高了耐受性，总生存率却未能提高。另外，增加巩固化疗后并没有显示生存率的提高，而更大剂量的放疗却导致了生存率的降低[3,7,8]。因这类患者多数死于系统性疾病，且多项PD1通路抑制剂随机试验显示，发生转移的患者生存率得到了明显提高，故在下一步的治疗方案中考虑增加免疫治疗是合理的。在这种前提下我们提出疑问，免疫治疗如何提高长期治愈率？通过增强效应？延迟不可避免的复发？抑或是与化疗、放疗或者放化疗有协同效应？

放疗可能能够提高肿瘤的免疫原性[9]。放疗后的免疫治疗可能利用了电离辐射-诱导肿瘤抗原递呈或激活T细胞的特性[9]。放疗也能诱发化学因子的释放，吸引T细胞到肿瘤处并诱导肿瘤细胞表面凋亡抗原的过表达 ，进一步激活T细胞介导的肿瘤应答[10]。另外，放疗提高了老鼠模型的PD-L1表达，联合放疗和抗 PD-L1，降低了浸润性骨髓来源抑制细胞的累积[11]。

临床数据显示放疗和免疫治疗有协同作用。远端效应指在对某处的肿瘤进行放疗后，另一处的肿瘤也对治疗有反应，这种现象被认为是放疗诱导引发的免疫反应[12]。另一个值得注意的是，转移的患者在使用帕博利珠单抗后的二次分析显示，有放疗史的患者，其无进展期和总生存率都优于无放疗史者(4.4 和 10.7个月 vs. 2.1和 5.3个月) [13]。因此，在非小细胞肺癌患者放疗后，增加免疫检查点抑制剂的使用可能在放大肿瘤内放疗的杀伤力的同时产生系统性的远端效应。

在PACIFIC试验中，无进展期生存率的增加能利用上述的机制简要阐述，不论其病原学机制如何，该试验都是令人印象深刻和值得研究的。对其复发模式（是否在照射范围内）的进一步研究和生存期数据的不断完善，将提供更加有力的证据。治疗的目标是治愈，因此对生存曲线平台期何时出现和以及其持续时间和状态的分析研究同样重要。

PACIFIC“来者不拒”的试验设计值得称赞。其主要的排除标准限于不能完成常规放化疗的患者，从一般人群中进行外推即可。正因如此，该实验允许表皮生长因子突变（EFGR）突变和非吸烟者患者的纳入。这两类人群的肺癌发病率都较前有所提高，且对免疫治疗的反应较低[14,15]。试验显示非吸烟人群中无进展期生存率提高，但在EGFR突变组反而降低，反映出其相关耐药机制可能存在差异。

不论德瓦鲁单抗与化疗、放疗是否存在相互作用，其在无进展生存期、缓解持续时间以及死亡或复发转移时间方面的改善都是值得赞扬的。有效且副反应较少，因此德瓦鲁单抗可考虑在所有完成了常规放化疗的不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者病人中使用。尽管总生存期，作为预先设定的主要终点尚不成熟，但试验初步的结果可帮助筛选获益最大的患者并为假说提供了证据。即使仅仅表现出些许的生存期益处，无进展期生存率提高三倍对多数死于肿瘤转移的患者来说仍是非常有价值的获益。

Acknowledgements

None.

Footnote

Conflicts of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

References

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(译者：汪洵理，四川大学华西医院)

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

Cite this article as: Chalmers AW, Patel SB, Akerley W. Immunotherapy after chemoradiotherapy in stage III non-small cell lung cancer: a new standard of care? J Thorac Dis 2018;10(3):1198-1200. doi: 10.21037/jtd.2018.01.160

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