巩固免疫治疗——Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌的治疗新标准
非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，约有1/3 的患者为III期。IIIA期通常被认为是手术可切除的，但大多数IIIA/B期的NSCLC其实是不可切除的，在这部分患者中放化疗成为了治疗的标准。然而这部分患者放化疗后的中位总生存率仍然很低， 5年总生存率不到15%。为了提高III期不可切除NSCLC患者的预后，在过去的几十年中已经进行了许多大型随机对照临床试验，如联合手术治疗、不同的化疗方案的放化疗[1]、放化疗后巩固化疗[2]、增加放疗剂量[3]、加用生物治疗和疫苗免疫治疗[4]等，但到目前为止这部分患者的预后仍没有明显的改善。
在过去的几年里，作为新的免疫疗法，免疫检查点抑制剂（PD-1或PD-L1抑制剂）已经对NSCLC的治疗模式产生了重大影响[5,6]。化疗和放疗可以导致肿瘤细胞死亡，然后释放免疫原性抗原，从而增强抗原递呈和适应性免疫反应[7]。基于这一假说，结合临床观察到的 “远隔效应”，免疫检查点抑制剂联合放疗已成为提高放疗疗效的潜在手段。
在本期《新英格兰医学杂志》上，Antonia和他的同事[8]报告了一个大型随机对照III期临床试验——PACIFIC研究的结果，该研究评估了抗PD-L1抗体Durvalumab作为放化疗后的巩固治疗在III期不可切除NSCLC中的疗效。在这项研究中，共有731名患者按2：1的比例随机分为两组，一组每两周接受剂量为10 mg/kg的Durvalumab治疗，而对照组则接受安慰剂治疗，治疗时间为12个月。
这项研究表明，与安慰剂组相比，Durvalumab巩固治疗显著提高了无进展生存期(PFS) (Durvalumab组为16.8个月，安慰剂组为5.6个月)，风险比（HR）为0.52(95%置信区间：0.42-0.65)，其PFS相差11个月，疾病进展风险降低48%。对比标准放化疗在不可切除的III期NSCLC中只有8-9个月的PFS，这一结果是相当出色的。值得注意的是，除了EGFR突变状态外，这一生存获益与分期(IIIA vs. IIIB)、组织学(鳞状 vs. 非鳞状)、PD-L1表达状态或吸烟状态(吸烟 vs. 不吸烟)无关。在不良事件方面，Durvalumab组治疗相关不良事件发生率为68%，明显高于安慰剂组(53%)。与安慰剂组(8%)相比，免疫相关不良事件在Durvalumab组(24%)更为常见。值得注意的是， 相比于安慰剂组（2.6%），Durvalumab组(3.4%)中3/4级重症肺炎并没有显著增加。此外，两组患者因肺炎而停药的比率基本相似(Durvalumab组6.3% vs.安慰剂组4.3%)。总体而言，Durvalumab组的毒性略有增加，但两组间严重毒性反应的发生率相似。
到目前为止，PACIFIC研究是探究免疫检查点抑制剂在不可切除的NSCLC放化疗后作为巩固治疗疗效的最大研究之一，并得到了有意义的阳性结果。虽然总生存数据还未报道，但PFS的显著益处可能足以支持Durvalumab巩固治疗作为放化疗后无进展的不可切除NSCLC患者的一种新的标准治疗。
到目前为止，有几个问题仍待探究。在PACIFIC研究中，患者在放化疗后接受12个月的Durvalumab治疗，治疗的持续时间尚需进一步确定。Durvalumab是在放化疗后给予的，所有与放化疗相关的不良反应都已缓解。那么与序贯的方法相比，将免疫检查点抑制剂与放化疗同步使用是否可以更好的改善临床预后，抑或是增加毒性，目前尚不清楚。鉴于PACIFIC研究的结果令人鼓舞，免疫检查点抑制剂是否可以应用于更加早期的NSCLC，如可切除的N2或I-II期患者。为了回答这些问题，目前有几项免疫检查点抑制剂做为新辅助治疗或辅助治疗的临床研究正在进行中。鉴于PACIFIC研究中的局部晚期NSCLC同期放化疗(concurrent chemoradiotherapy, CTRT)后用Durvalumab治疗的PFS明显延长，手术切除在局部晚期尤其是N2 NSCLC中的地位可能会受到挑战。针对这一问题，应进一步评估淋巴结转移状态与免疫检查点抑制剂疗效之间的关系。最后，我们有必要进一步寻找有效的生物标记物，筛选出最有可能从免疫检查点抑制剂中获益的患者。
Acknowledgements
None.
Footnote
Conflicts of Interest: The author has no conflicts of interest to declare.
References
- Senan S, Brade A, Wang LH, et al. PROCLAIM: randomized phase III trial of pemetrexed-cisplatin or etoposide-cisplatin plus thoracic radiation therapy followed by consolidation chemotherapy in locally advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016;34:953-62. [Crossref] [PubMed]
- Ahn JS, Ahn YC, Kim JH, et al. Multinational randomized phase iii trial with or without consolidation chemotherapy using docetaxel and cisplatin after concurrent chemoradiation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer: KCSG-LU05-04. J Clin Oncol 2015;33:2660-6. [Crossref] [PubMed]
- Bradley JD, Paulus R, Komaki R, et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16:187-99. [Crossref] [PubMed]
- Butts C, Socinski MA, Mitchell PL, et al. Tecemotide (L-BLP25) versus placebo after chemoradiotherapy for stage III non-small-cell lung cancer (START): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:59-68. [Crossref] [PubMed]
- Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:123-35. [Crossref] [PubMed]
- Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387:1540-50. [Crossref] [PubMed]
- Siva S, Lobachevsky P, MacManus MP, et al. Radiotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer Induces DNA Damage Response in Both Irradiated and Out-of-field Normal Tissues. Clin Cancer Res 2016;22:4817-26. [Crossref] [PubMed]
- Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;377:1919-29. [Crossref] [PubMed]
(译者：庄伟涛，广东省人民医院；校对：李淑艳，复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心)
（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）
