Interventions to avoid pulmonary complications after lung cancer resection
Review Article

肺癌切除术后预防肺部并发症的干预措施

Patrick James Villeneuve

Division of Thoracic Surgery, Department of Surgery, The Ottawa Hospital, Ottawa, Ontario, Canada

Correspondence to: Patrick James Villeneuve, MDCM, PhD, FRCSC. Division of Thoracic Surgery, Department of Surgery, The Ottawa Hospital, 501 Smyth Road, Room 6362, Ottawa, Ontario K1H 8L6, Canada. Email: pvilleneuve@toh.ca.

摘要： 手术切除肺癌是能够耐受手术的早期肺癌患者首选治疗方式。当前阶段，肺炎、脓胸和肺不张等术后肺部并发症（postoperative pulmonary complications, PPCs）的发生率高达10%。本文通过文献综述来确认基于循证基础上的识别、预防和治疗PPCs的干预措施的最佳证据。基于相关支持资料，重点讨论患者风险评估、预防性抗生素的合理使用、术中通气策略、胸部物理治疗、排痰管理及非侵入性通气支持。本文列出了指导最佳实践的推荐意见和下一步研究的问题。

关键词： 术后并发症；肺癌；肺切除术；循证医学

Submitted Sep 10, 2018. Accepted for publication Sep 10, 2018.

doi: 10.21037/jtd.2018.09.26

引言

肺癌是全球最常见的癌症死亡相关病因，2017年加拿大估计新发病例28600例，死亡病例21100例。尽管肺癌死亡率最近有所下降，其死亡率仍然最高，癌症死亡病例中26.2%与肺癌有关[1]。对能够难受手术的早期肿瘤患者，进行手术切除最大限度地提供了治愈的可能，但随之伴随术后并发症的风险。最近一项为期4年针对670例肺切除术后患者的回顾性研究显示[2]肺炎和肺不张是最常见的术后肺部并发症（postoperative pulmonary complication, PPC），发生率为13%（n=88）。该研究通过白细胞计数升高、需氧量增加、脓痰产生或胸部影像学发现来识别并发PPC的患者。合并PPC与住院时间（length of stay，LOS）延长、重症监护室时间延长和术后30天、90天死亡率升高明显相关。作为ACOSOG Z0030多中心研究的一部分，关于PPC发生率的研究取得了一些成果[3]；本系列研究中肺炎发生率2.5%，脓胸1.1%，肺不张6.4%，PPC总发生率10%。本中心前瞻性收集数据回顾性分析[4,5]显示，合并任何并发症都会延长LOS，降低患者满意度。因此，持续评价并完善术后护理，以提供最好的照顾，确保最佳的临床结局。

本文列出的推荐意见是对循证实践的有效性和实用性的回顾，以期在肺癌切除的围手术期护理方面提供实践改变或进一步研究的信息。

本文是一项旨在综合随机试验、荟萃分析和临床实践指南的叙述性综述，有可能省去了相关的文章。我们仅选择关注了接受肺癌切除患者的研究综述，尽管其中包括混杂了一些心胸外科患者人群的研究。检索策略应用于MEDLINE，时间从1946年到2018年，识别符合纳入标准的相关文献和分析，只纳入最近20年的文献。具体检索术语参阅附录。基于对文献的回顾，纳入一系列随机试验、系统回顾和荟萃分析进行进一步研究。

通过优化术前、术中和术后护理中的几项重要因素来降低并发症的发生率，包括但肯定不限于：戒烟、改善术前机体功能、有效的止痛策略、控制心律失常、预防实质漏气、改进胸腔引流管理并将ERAS融入常规术后照顾。

本文将聚焦于PPCs的预防及治疗干预措施——减少痰滞留、减轻肺损伤和肺炎。

识别有风险的患者

高质量的手术治疗需要通过识别并避免会导致不良结局的已知因素，以将围术期并发症最小化。对于减轻术前风险的详细专题将会发表在本杂志专题的一篇副文中。

Ferguson和Derkin仔细检验了胸外科手术中风险评分系统的相对效用[6]。他们通过1980年到1995年期间400例患者的历史性队列研究，得出了一项风险评分方案（EVAD）。EVAD的元素包括（I） 预计FEV1百分比，（II）年龄和（III）预计DLCO百分比。该评分通过下列方式计算：评分上限为12分，每个变量最多有4种可能的得分。FEV1和DLCO的预计值相比90%的预计值基线，每下降10%就降低1分。类似的，超过50岁后每10岁计1分。

接着EVAD评分被用来与“生理及手术死亡率和发病率严重性评分条目（Physiological and Operative Severity Score for Enumeration of Mortality and Morbidity, POSSUM）[7]及心肺风险指数(Cardiopulmonary Risk Index, CPRI)[8]进行比较。为此，该研究的作者用1996年到2001年期间，包含219例患者的单独队列进行验证。作者提出EVAD评分更具前瞻性，可以准确预测各种术后并发症（EVAD平均得分为7.4）。还可以通过变量估算到该评分系统不能预测由特定感染引起的并发症。该统计模型也有其局限性，其普适应用性需进一步探讨。

尽管如此，预测性风险评分可以早期识别高风险患者，由此应用恰当的预防策略来改善患者的恢复。强烈推荐更广泛应用EVAD评分或任何验证过的风险分层模型来避免PPC。尽管实践中可供选择的预测评分很多，但作者认为构成EVAD评分的变量对于临床外科医生来说更容易获得、且计算方便。总而言之，推荐肺癌切除术前广泛应用风险评分评估患者。

抗生素预防的最佳选择

划皮前应用一代头孢菌素公认为是预防大部分手术区与皮肤菌群有关感染（surgical site infections，SSIs）的最有效方法[9]。总体上，胸外科手术SSI发生率低（据报道，0.76-2%），而且微创术式发生率比传统开放术式更低（5.5% v.s. 14%）。肺炎可以被认为是器官间隙的SSI[10]，据报道，即使经恰当的抗生素预防后其发生率在3-24%。目前指南推荐单次使用头孢唑林或氨苄西林舒巴坦，而万古霉素和克林霉素被推荐应用于确诊为β内酰酶过敏的病例。头孢菌素或万古霉素对于气道定值菌群有较小的覆盖。

在一项为期6个月的肺癌切除术后的前瞻性研究中[11]，即使应用了预防性抗生素治疗，仍有高达25%的患者发生了肺炎，合并肺炎患者的死亡率是未合并肺炎患者的10倍（19% vs 2.4%）。通过术中支气管镜抽吸得到的标本来协助诊断肺炎。该研究中最常被分离出的生物包括嗜血杆菌（41%）、肺炎链球菌（25%）和假单胞菌（25%）。

考虑到肺癌切除术后患者伤口SSI发生率较深部器官SSI（肺炎）低，皮肤特异的抗生素预防的合适选择值得商榷。为了阐明该问题，进行了一项包括478名选择性肺癌切除术后患者的前瞻性研究[12]，其比较了二代头孢菌素头孢羟唑（CEF；诱导静脉注射1.5克后，再每天3克，应用48h）和阿莫西林克拉维酸（AC；2克q8h，应用三次）。研究开始的6个月，共有168名患者接受CEF治疗，随后的12个月，227名患者接受AC治疗。在没有随机的情况下，通过Post-hoc匹配来处理组间的潜在混杂。应用AC期间，肺炎发生率从27%降至14%（P=0.048）。尽管死亡率组间没有显著性差异，但应用了阿莫西林克拉维酸后从6.5%下降至2.9%。在研究的第二段时间，观察到ICU住院时间更短（5.6 vs 4.8天）。两组伤口感染、脓胸和需支气管镜吸痰的发生率未观察到差异。虽然该研究设计存在方法上的缺陷，其结果却引人深思。

尚无随机临床试验明确肺切除术前预防性抗生素治疗的理想选择，这为进一步研究提供了机会。不管怎样，目前为止的最佳证据显示选择广谱抗呼吸系统菌群有效的抗生素较抗皮肤菌群更有效的抗菌素对于预防肺部术后的PPC更好。

术中通气策略

自ICU首先报道ARDS的“网状”试验（net trial）后，人们就认识到呼吸机参数的设定对肺保护的重要性[13]。考虑到肺切除术时行单肺通气（one-lung ventilation, OLV）的独特性，应用肺保护性策略很重要。普遍被接受的肺保护性策略包括4-6mL/kg潮气量，小于10cmH2O的适度呼气末正压通气（positive end-expiratory pressure, PEEP）和应用压力控制通气模式[14]。

100名单肺通气情况下接受选择性肺叶切除术的患者被随机分为传统通气策略组和保护性通气策略组[15]。主要研究终点为术后72h内发生的肺部损伤，其定义为低氧血症（PaO2:FiO2比<300mmHg）和/或肺损伤的影像学证据（渗出或不张）。随机将50名患者分到传统OLV组（FiO2为1，潮气量为10mL/kg，未设置PEEP，应用容量控制模式），另50名患者分到保护性OLV组（FiO2为0.5，潮气量为6mL/kg，5cmH2O PEEP，压力控制模式）。研究发现保护性OLV组肺损伤明显减少（4% vs 22%，P<0.05）。遗憾的是，该研究没有死亡率和PPC发生率的数据，可能由于总体上ARDS较少导致该研究效能不足。

一项更近的研究试图评估肺保护性通气对于PPC发生的作用。该研究从2008到2011年、纳入了行肺切除术（肺叶切除术或全肺切除术）的346名患者；172名患者被随机分到接受保护性OLV（潮气量为5mL/kg，5-8cmH2O PEEP），而171名患者接受传统OLV（潮气量为10ml/kg，无PEEP）。主要结局是术后30天内发生的PPC(作者在主要结局中也纳入了肺栓塞、心肌缺血和死亡)。

保护性OLV组的主要并发症（主要结局）发生率显著更低（13.4% vs 22.2%, P=0.03），肺不张（37.2% vs 49.9%, P=0.02）和住院LOS（11天 vs 12天，P=0.048）这些次要结局也是如此。虽然该研究由于预算不足而提前结束，作者还是论述了肺保护性通气策略对于肺癌切除术患者的优势。

胸部物理治疗

最常被推荐来预防PPC的干预措施之一是术后胸部物理治疗，主要包括一系列的锻炼来促进深呼吸、便于痰液清除和加强活动[17]。接受肺癌切除术的患者术前参与锻炼项目，术后并发症发生率更低[18]。术后并发症和LOS均下降。胸部物理治疗是术后照顾的支柱。在一项回顾性倾向性匹配研究中，784名接受肺癌手术的患者根据引入专用胸部物理治疗前（n=361）后被分为两段时期，结果发现胸部物理治疗使PPC发生率从15.5%显著下降到4.7%（P<0.01）[17].

最近，一项为期3年、387名行肺切除术患者参与的研究验证了术后标准物理治疗的有效性和刺激性肺活量计的作用[19]。患者被随机分到单纯物理治疗（PT）组（n=192）或标准物理治疗外加刺激性肺活量计（+ IS）组（n=195）。通过在床旁放置一个盒子来向研究者隐藏肺量测定装置，以此实现干预措施的设盲。，符合以下一种或多种情况即可纳入主要结局PPC发生率：切除术后30天内发生，需要抗生素治疗的肺炎、需要支气管镜处理的肺不张或需要通气支持的呼衰。联合治疗组PPC发生率12%，标准物理治疗组13%。其他的结局终点在两组间基本不变。术后有效物理治疗外加刺激性肺活量计，并未增加获益。

也有对在标准物理治疗上，再加上专门针对术后吸气呼吸肌锻炼的研究[20]。该干预措施能提高术后第3、4天血氧测定到的氧合水平，但未显示能够降低PPC发生率。

一项系统综述报道检验了肺癌切除术的围术期物理治疗，其共纳入了八项研究[21]。干预措施包括术前干预、术前和术后干预、术后干预。所有研究都涉及在标准PT（定义为呼吸训练和咳嗽锻炼）上增加特定的干预措施。作者得出结论，如果仅在术后时间进行的话，标准物理治疗外的干预措施没有收益。

痰管理

直接气道吸引

1984年，Matthews首创在术后应用床旁直接气道吸引帮助痰液排出，以避免插管或气道切开插管[22]。他描述了穿过环甲膜经皮插入12-Fr微型气管切开术插管。经过技术改良，首选插入点位于第2软骨环水平，应用支气管镜视野来同时提供安全的气管支气管灌洗，准确的插入套管。

2011年的一篇综述检验了4项涉及围术期应用微型气管切开术插管的试验。该研究的分析受到研究间缺乏共同观察终点的限制，并且其中一项研究完全是观察性研究。纳入的研究中仅一项有严格的纳入标准，入组的患者均为非高危患者。结果发现痰液潴留的发生率显著下降，测量的多种观察终点包括（I）进行支气管镜操作的例数，（II）肺不张的发生率（基于胸部影像学报告），（III）肺炎的发生率。上述纳入的研究均不能论证预防性应用微型气管切开术插管降低了死亡率或LOS。基于现有证据获取的方法学质量限制，看上去围术期常规应用微型气管切开术插管没有作用。

粘液溶解剂

也有研究检验了应用药物来加强粘液和分泌物的清除作用。一些成分被认为能发挥有益的作用，包括粘液溶解/化痰药物外加吸入雾化高渗盐水（在囊性纤维化人群中，收集经治疗后的痰液标本）。其中，只有盐酸氨溴索复合物的效果在肺切除术后的随机对照研究中被验证。该药物通过抑制分泌通路减少分泌和粘液的粘性。遗憾的是该药物在北美没有。

对七项已发表的心胸外科手术患者使用氨溴索的研究进行结构性综述[24]，特别是比较了高剂量和低剂量策略。在接受了肺叶切除术的患者中，术后应用高剂量盐酸氨溴索（1000mg/d 静脉注射）与PPC发生率（6% vs 19%，P=0.02）、LOS（5.6天 vs 8.1天，P=0.02）和住院费用降低显著相关。一项包含149名行肺癌肺叶切除患者的以安慰剂对照的随机试验，也研究比较了1000mg/d 72h应用盐酸氨溴索与标准治疗，结果发现在常规术后照顾上加上盐酸氨溴索显著降低了PPC发生率（6% vs 19%, P=0.02），减少LOS 2.5天（P=0.02）。

虽然该特定药物治疗不是全世界都可用，可以下结论粘液溶解药物的应用可有效减少PPC。Ottawa医院发现痰液潴留时，胸部物理治疗之外每天两次应用高渗盐水（2.5mL 3%的盐水）雾化可有效清除痰液。

术后呼吸道支持

考虑到肺癌切除术后发生PPC的风险，应用无创正压通气（non-invasive positive pressure ventilation, NIPPV）或经鼻高流量吸氧（high-flow oxygen delivered by nasal cannula, HFNO）已经被探索作为降低PPC发生率的手段。

NIPPV也被称为持续正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）或双相气道正压通气（bi-level positive airway pressure, BiPAP）。使用鼻导管/面罩进行CPAP和BiPAP，通过复张塌陷的远端气道和肺泡腔来发挥其有益作用提高肺容量[26]、氧合和气体交换[27]。与之形成对比是，HFNO这种经鼻导管输送高流量加热湿化氧气的特定气体输送装置常使用商品名命名，如Maxtech/Optiflow (Fisher&Paykel Healthcare, Laval QC Canada)。大流量气体会在近端气道产生低水平的正压。因此HFNO被认为可加强痰液的清除，增加潮气量[28]，减少生理死腔[29]。

无创通气

对于肺癌切除术后应用NIPPV的Cochrane综述在2015年完成[30]，共分析了包含436名患者的6项随机对照研究。实际干预措施存在明显差异——纳入研究中NIPPV的应用时间不同（2-14h），7项研究中有4项应用了CPAP模式，另3项应用了BiPAP模式。作为对照的干预措施未标准化，还包含有诸如补充吸氧、使用抗生素、物理治疗的额外治疗措施。分析考虑的结局包括PPC的总体发生率、再插管率、死亡率、ICU LOS和总的LOS。在对照组和接受NIPPV的患者间PPC发生率没有差异，其相对危险度（relative risk，RR）为1.03，95%置信区间（confidence interval，CI）为0.72-1.47。三项研究报道了再插管率，两组间没有差异（RR 0.55；95% CI：0.25-1.2）。Cochran综述中的四项研究报道了死亡率，两组间没有差异（RR 0.6；95% CI：0.24-1.53）。最后，在NIPPV应用时ICU和总体LOS也没有差异（RR 0.12；95%CI：6.1-5.9）。明确包含肺癌患者的研究数少限制了Cochrane综述发现的普适性。该研究中包含的患者总体例数少可能会导致II类统计学误差（未发现真实的差异）。

高流量吸氧

一项对接受选择性肺切除术的患者的随机对照设盲试验检验了HFNO的应用[31]。该研究一共招募了59例患者，其中28例被分到HFNO组，31例被分到常规吸氧治疗组。研究的主要结局是6分钟步行距离测试（6-minute walk test, 6MWT），次要结局包括肺活量测定（FEV1，FVC），住院LOS和患者满意度。两组在手术方式（VATS vs 开放手术）、切除类型（肺叶切除 vs 楔形切除）、基本人口统计学内容方面平衡。HNFO组6MWT的基线水平更高（397米 vs 318米）。

该研究没有证明在选择性肺切除术后应用HFNO可以显著提高6MWT或肺活量测定值。但HFNO组LOS从平均4天明显下降到2.5天。这说明该研究设定的主要观察终点方面可能效能不足。但更务实的解读是，诸如LOS这种综合观察终点与加速康复的多种不同照顾因素相关，在术后阶段可能能更好地反映HFNO的积极作用，体现改善。

一项定性综述检验比较了HFNO和其他术后支持形式的文献[32]，总共纳入7篇文献，包括1523例患者。大部分研究所包含的患者来自心胸外科中心，只有一项研究完全是胸外科患者（来自Ansari团队，如上所述），两项研究报道的是心胸血管外科患者人群。其分析所纳入的研究结果之间存在异质性——尽管所有研究报告的结果都注意到了显著差异。术后6-12h PaO2：FiO2比测定的结果显示氧合改善（HFNO组261 vs 对照组198）。呼吸频率只在所纳入研究中的一项研究中被注意到存在差异（17/分 vs 对照组20/分），其临床实践意义不确定。所纳入的研究中有四项研究报道了LOS，只在一项研究中发现应用HFNO改善了LOS（如上所述）。

在专门评估了接受肺切除术患者后发现由于研究数量少、缺乏标准化的干预措施和研究结局的不尽相同，目前的证据尚无法形成术后无创通气支持的最佳实践推荐。

结论

对于能够耐受手术的肺癌患者，特别是早期肿瘤，手术治疗是最佳治疗方式。并发症无法避免，但对其识别、预防和最佳治疗方式的掌握对高品质的手术照顾至关重要。在本篇有限的综述中，检索了有关预防和治疗PPCs的干预手段的最佳证据，回顾了目前治疗PPC的特定干预措施，列出来支持这些治疗方式的资料。随机对照研究的数量很少，由此得出的推荐意见受该不足的限制。尽管如此，我们还是根据AATS/STS指南列出了下列推荐意见[33]。

推荐意见

（I） 对于考虑手术的患者，常规应用预后评分系统便于识别有并发PPCs风险的患者。有若干发表了的纲要，其中任何验证过的可用的评分纲要都能有益处。作者推荐EVAD评分，其具有基于可用临床数据易于计算的优点（Class IIb, level B-NR）；

（II） 应该使用抗呼吸道菌群的广谱抗生素（如阿莫西林克拉维酸）而不是抗皮肤感染的标准预防性药物（头孢菌素，万古霉素）来降低肺炎发生的风险。也可以考虑切除时用支气管镜收集痰标本，以指导术后治疗方案。没有数据指明预防性应用药物的最合适时间（Class IIa, level B-NR）；

（III） 术中OLV必须坚持肺保护性策略，包括限制潮气量小于6mL/kg，应用PEEP和设定呼吸机压力控制模式（Class I, level B-R）；

（IV） 胸部物理治疗对于避免术后PPC必不可少。应该关注深呼吸练习、痰液清除和加强活动。目前，特定的额外干预措施（如吸气肌肉训练或激励性肺活量测定）尚无累加收益（Class I, level B-R）；

（V） 可以在术后早期常规应用粘液溶解剂治疗来加强痰液的清除。具体成分的选择取决于当地的可用制剂，在术后初72h应用盐酸氨溴索被证明有减少PPC的好处（Class IIa, level B-R）;

（VI） 常规应用如微型气管切开术插管这样的气管套管对于预防痰液潴留没有作用。对于应用直接气管套管来处理痰液潴留应以具体案例来定（Class IIb, level C-LD）；

（VII） 鉴于使用HFNO的风险—收益比的有利结果，应该鼓励胸外科诊疗中心在识别为高危患者或发生了术后呼吸窘迫的患者中广泛应用（Class IIa, level B-R）；

（VIII） 最后，有力支持证据的缺乏应促进术后干预措施的进一步研究，通用数据定义以及特征明确且实施相同的治疗方法来开展多机构研究。一定要进行有清晰纳入标准、干预措施可重复和与临床结局相关的多中心研究，来进一步发现和优化肺切除术后的照顾。这些努力将有助于推动循证干预措施的发展，从而为接受手术切除的肺癌患者提供最佳照顾（Class I, level C-EO）。

附录

检索策略

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Acknowledgements

The author gratefully acknowledges the assistance of R. Schorr with regards to the literature query and review.

Footnote

Conflicts of Interest: The author has no conflicts of interest to declare.

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(译者：陈晓桑，复旦大学附属中山医院；校对：何静婷，华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心)

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

Cite this article as: Villeneuve PJ. Interventions to avoid pulmonary complications after lung cancer resection. J Thorac Dis 2018;10(Suppl 32):S3781-S3788. doi: 10.21037/jtd.2018.09.26

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