目前COPD的发病机制尚待彻底阐明，COPD早期干预的研究也步履维艰，其具体原因如下：

首先，COPD早期诊断尚缺既有灵敏性又有特异性的指标或标志物。一项159例手术切除肺癌组织的组织学研究表明，COPD患者肺体积与表面积比率（V/SA）增加，提示气道壁增厚，这种现象甚至可见于FEV1在预期值80%以上的I期COPD患者[6]。人们曾寻找各种早期COPD标志物，例如血清C反应蛋白（CRP）、表面活性蛋白D和A（SP-D，SP-A）、Clara细胞蛋白（CCP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素IL-8，13及32、颗粒酶B、弹性蛋白、趋化因子受体CXCR3、趋化因子（C-C motif）配体5（CCL5）、脑利钠肽（BNP）、血管内皮生长因子（VEGF）以及甲壳多糖酶样蛋白YKL-40。尽管这些标志物对判断COPD是否处于急性加重期以及COPD分期和病情评估有一定作用，但是灵敏性均不足以诊断早期COPD。在影像学研究方面，部分学者提出气道壁厚度及肺气肿严重程度可用于早期COPD诊断。Ley-Zaorozhan等成功利用可实现气道三维分割及枝干描绘技术的容积CT数据集，对支气管任何部位的内径和外径进行了分析[7]。Fain等通过超极化3He核磁共振弥散成像技术，发现肺功能基本正常的重度吸烟者已经出现了肺部弥散功能障碍的早期征象[8]。这些令人鼓舞的尝试说明放射学技术在早期发现气道壁增厚及肺气肿方面具有一定的前景。由于涉及到慢阻肺全球倡议组织（GOLD）制定的COPD诊断金标准（支气管扩张试验后FEV1/FVC<0.70），肺功能检查迄今仍是COPD的主要诊断手段。然而众所周知，健康人群的FEV1/FVC比率随着年龄增长而逐渐降低[9]，问题因此复杂起来——按此基于呼吸量测定的诊断标准，对50岁以下的人群可造成COPD漏诊，对50岁以上人群可造成COPD误诊[10]。作为替代方案，Enright等建议采用“正常范围下限”，也即采用健康参考人群FEV₁/FVC范围的第五个百分位数，以期尽可能减少老年COPD的误诊[11]。然而，这并不是完美的解决方案。在全球推广“正常范围的下限法”，尚需特定人群的参考公式，而目前世界很多地区并不具备这样的公式[12]。此外，基于FEV₁下降程度的COPD分期与患者生活质量、6分钟步行距离、急性发作频率之间的相关性并不密切[13]。当然，在无症状COPD诊断中，FEV₁/FVC<0.70仍具有较高的参考价值。根据这个思路，在本文开头所提到70%的无症状COPD患者中，通过测定FEV₁应该可以发现绝大多数早期患者。呼气峰流速测量是一种简单有效、费用低廉的诊断方法，也有助于早期COPD诊治。近期的一项研究即采用了该策略，通过便携式峰流仪对社区居民群体进行了呼气峰流速测量。研究人员将呼气峰流速低于正常值的社区居民送到指定医疗中心进一步测定FEV₁。这种方式诊断COPD的特异性为77%，灵敏性为84%[14。也有部分研究者尝试通过心肺运动测试（CPET）来诊断早期COPD[15]，发现GOLD I级COPD患者在增量式运动中换气存储量低于健康对照人群，死腔残气量增多，Borg气促指数显著增高，每分钟通气量和二氧化碳通气当量增高。因此，通过心肺运动测试诊断COPD的灵敏性可能高于普遍公认的肺功能测试。此外据Pitta等报道，轻度COPD患者运动耐量明显下降，提示心肺运动测试也可用于COPD的筛查[16]。

其次，广大临床医生尚未认识到早期COPD患者的FEV1年递减率更大。在TORCH、UPLIFT这两项临床试验的3-4年随访期间可见，基础FEV₁不低于预期值50％的患者，FEV₁年下降率分别为-47.0mL/年、-49.0mL/年；基础FEV₁低于预期值30％的患者，FEV₁下降率分别为-28.4mL/年、-23.0mL/年。这些研究结果说明，早期干预可增强气道可逆性。张富强等分析了COPD患者对支气管舒张剂的反应[17]，发现沙丁胺醇吸入治疗对I级COPD患者FEV1的改善程度[(197±189)mL]显著大于III级[(117±103)mL]及Ⅳ级[(168±187)mL]COPD患者，推测早期COPD患者FEV1的降低很大程度上与气道平滑肌收缩及黏液分泌过多有关，而晚期COPD由于气道重构及明显的肺气肿导致气道可逆性较差。周玉民等与广州当地卫生部门协作实施了一套社区COPD防治方案[18]，具体措施包括宣传戒烟、COPD防控教育、减少户内外空气污染举措以及短效沙丁胺醇及异丙托溴铵吸入治疗等。在4年随访中，干预社区患者FEV₁年递减率明显低于对照社区，以高危个体为甚（即职业暴露者及烟民）。这项研究说明，简单的手段对于社区层面的COPD早期干预也可奏效，与高血压、冠心病的社区管理的效果异曲同工。

第三，目前尚缺乏足够的COPD早期干预的循证医学依据。戒烟固然是COPD早期干预必不可少的手段，但我国约40%的COPD患者不吸烟，而吸烟者发生COPD的比例不足20%。因此，亟需通过基因多态性研究确定吸烟群体中的COPD易感者。当然，对于FEV₁年递减率高于正常人的吸烟者而言，戒烟仍然是最重要的干预手段[19,20]。至于COPD药物治疗方面，无论是TORCH研究中吸入糖皮质类固醇加长效beta受体激动剂还是UPLIFT研究中的噻托溴铵，均未使患者与对照组的FEV₁年递减率在为期4年的治疗后产生统计学差异，但在亚组分析中可见II期COPD患者FEV₁递减速度慢于对照组，说明这些药物还是有效的[21,22]。鉴于此，我们自然会提出一个问题：占两项研究总人数1/4的I期COPD患者采用这些药物治疗是否更加有效？目前人们已研发出新型的气道抗炎药，例如PDE4抑制剂（罗氟司特、替托司特）[23,24]，且动物实验已证明替托司特可抑制弹性蛋白酶，从而抑制肺气肿的发生和发展。部分PDE4抑制剂已经上市，但在临床上仅获准用于中重度COPD患者，而这些药物对早期COPD的潜在效益尚需进一步研究。