虽然促进肿瘤血管生成的生长因子种类众多，但在其分子机制中发挥最重要作用的是血管内皮生长因子A（VEGF-A）。VEGF最早由Harold Dvorak和Donald Senger在1983年首次发现（6）。1989年，Napoleone Ferrara和Daniel Connolly各自领导的研究小组分别揭示了VEGF的化学结构与基因序列（7，8）。

VEGF是血管内皮细胞（ECs）的主要存活因子，它能够刺激细胞增殖和迁移，抑制凋亡并调节细胞膜通透性。VEGF家族成员包括VEGF-B、-C、-D、-E以及胎盘生长因子（PlGF）（9）。VEGF的生物学功能是通过血管内皮细胞生长因子受体-1、-2和-3（VEGFR1、2、3）这三种受体酪氨酸激酶来介导的（10，11）。其中，VEGFR2在VEGF驱动的血管生成过程中起着极其重要的作用。VEGFR1和VEGFR3分别参与了胚胎阶段的血管发育（血管发生）和淋巴管系统的形成（图1）（12，13）。

贝伐单抗是一种可与VEGF结合的人类单克隆抗体。它是第一个经过证实与标准化疗联合使用可改善转移性大肠癌患者预后的抗血管生成剂（22）。

阿柏西普是一种重组融合蛋白（VEGF-trap），与贝伐单抗的作用机制相似，可与VEGF和PlGF进行高亲和力结合。它不是抗体，而是一种由VEGFR1 和VEGFR2 细胞外部分与人IgG Fc 片段相融合的“分子构件” （23）。

由于II期试验取得了令人鼓舞的结果，美国东岸癌症临床研究合作组织878名IIIB/IV期NSCLC患者中进行了III期临床试验（E4599研究），其中试验组使用更高剂量的贝伐单抗（15 mg/kg）联合化疗方案，对照组采用单纯化疗 （图 1）（26）。患者被随机分组接受单纯化疗（对照组）、或卡铂（AUC = 6）、紫杉醇200 mg/m2的化疗方案联合贝伐单抗15 mg/kg治疗，每3周一次。患者被随机分为单纯化疗组（对照组），每三周一次卡铂（AUC = 6）联合紫杉醇200 mg/m2化疗或化疗联合贝伐单抗15 mg/kg。6个疗程后，试验组患者继续接受贝伐单抗作为单一治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。OS是这项研究的首要评价指标。根据II期研究出现的安全问题，这项研究排除了鳞癌、脑转移瘤、临床大咯血和抗凝治疗的患者。

该项研究实现了主要终点指标，贝伐单抗联合化疗组的中位生存期比单纯化疗组明显改善，延长了2个月，分别为12.3 和10.3个月。联合治疗组的中位PFS及RR显著优于单纯化疗组，分别为6.2 和4.5个月，35% 和15%。尽管研究对象进行了严格筛选（非鳞状细胞癌、咯血或抗凝治疗患者），贝伐单抗治疗联合化疗患者的临床大出血发生率还是高于单纯化疗组，分别为4.4% 和 0.7%。化疗联合贝伐单抗治疗组有15例治疗相关死亡，其中10例死于出血性或血栓并发症（肺出血5例，消化道出血2例，中风2例，肺栓塞1例）。对照组有2例死于治疗的毒性作用。

对贝伐单抗治疗的70岁以上患者预后进行回顾性分析可见，其副作用发生率显著高于年轻患者，而在PFS与OS方面并无优势 （27）。

AVAiL研究采取与ECOG4599研究相似的方法，纳入1043名IIIB/IV期NSCLC患者，对顺铂/吉西他滨单纯化疗与贝伐单抗联合化疗进行了比较 （表 1）（28）。患者经过严格挑选，均为非鳞癌患者，在分组之前的六个月无咯血、脑转移瘤、肿瘤侵犯大血管、高血压控制不佳、脊髓压迫、血栓和出血等病史，经过随机接受顺铂80 mg/m2、吉西他滨1250 mg/m2化疗，外加低剂量贝伐单抗（7.5 mg/kg）、高剂量贝伐单抗（15 mg/kg）或安慰剂治疗，每三周一次，最多六个疗程，直至出现疾病进展。虽然这项研究的效能足以说明OS，但在试验过程中主要终点指标从OS更改为PFS。与单纯化疗组相比（6.1 个月），化疗联合贝伐单抗7.5 mg/kg组（6.7 个月）和15 mg/kg组（6.5个月）的中位PFS均得到改善。在AVAIL研究中最让人意外和疑惑的是，标准化疗中加入贝伐单抗并未体现出存活期的优势，这一点与ECOG4599研究结果不同，这个令人遗憾的研究结果，尚未能得到明确解释。有人提出很多可能的原因，包括该研究的统计学效能不足，或与贝伐单抗联合的双效铂类化疗的类型不合适。大致上来看，AVAiL研究的患者较之E4599研究对象具有更有利的预后因素：更年轻（中位年龄57-59 vs 63岁），8%为不伴恶性胸腔积液的IIIb期患者（E4599研究仅招募恶性胸膜积液的IIIb患者），组织学类型为腺癌（82%-85%）和从未吸烟的患者（22%-26%）比例较高。以上因素可能可以解释在AVAiL研究中，单纯放疗组的中位存活期比E4599研究中对应的患者要多3.2个月，同时它也可能是这一组严格筛选的患者在接受加入贝伐单抗的化疗治疗后结果改善并不显著的原因。

在探讨各种铂类药物双效化疗方案联合贝伐单抗疗效的一些小规模II期试验中，总体治疗反应率随着双效化疗的种类而在30-74%之间变动。但是这些研究目的并不在于显示PFS 或OS的差异 （29-31）。最近公布的一项上市后IV期临床试验（SAiL 研究）结果证实了贝伐单抗与其他含铂药物化疗方案联合应用于非鳞状NSCLC一线治疗时的安全性与毒副作用 （32）。

鳞状NSCLC在所有组织学亚型中大约占25-40％。依据以前的II期试验结果，鳞状细胞癌患者出血并发症风险较高，因此对NSCLC中为数较多的此类患者不推荐贝伐单抗治疗。（25）BRIDGE试验探讨了贝伐单抗后期给药治疗鳞状细胞肺癌的安全性（同理，脑转移瘤患者也要排除在贝伐单抗常规使用范围之外。

PASSPORT研究评估了贝伐单抗联合化疗对手术、全脑放疗或立体定向放疗等手段治疗脑转移瘤患者的疗效（34）。试验中未观察到脑出血发生率增加。目前正在进行的一项贝伐单抗研究（NCT00800202）纳入了未经治疗的无症状性脑转移的非鳞状NSCLC患者，可能更清楚阐明贝伐单抗用于中枢神经系统转移性病灶患者的问题（www.clinicaltrials.gov）。

与结合VEGF的单克隆抗体相似，阿柏西普（VEGF Trap）也进入了II期临床试验，作为单药治疗98例铂类和埃罗替尼耐药的IIIB/ IV期肺腺癌患者（35）。这项研究的主要终点指标为反应率，附加终点指标还包括安全性、反应持续时间、PFS和OS。患者接受每两周一次的阿柏西普静脉注射，直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。阿柏西普作为单药治疗这一组接受过大力治疗的患者，疗效十分有限，整体反应率为2.0％，中位PFS为2.7个月，OS为6.2个月。常见的3/4级不良反应包括呼吸困难（21％），高血压（23％）和蛋白尿（10％）。

有一项贝伐单抗和厄洛替尼联合治疗IIIB/IV期非鳞状NSCLC的I/II期试验对这种双重阻断治疗NSCLC的设想进行了评价（40）。大多数患者的肿瘤组织分型为腺癌，且为当前或既往吸烟者。被纳入研究的40名患者中，8例对治疗部分反应，26例病情稳定。贝伐单抗和厄洛替尼之间无药动学相互作用，严重不良反应也未发生。 有人还探讨了贝伐单抗联合EGFR TKI在铂类药物化疗期间或之后疾病进展患者中的应用（41）。在II期临床试验中，120例患者被随机分为三组：1、贝伐单抗联合多西紫杉醇或培美曲塞化疗组，2、贝伐单抗与厄洛替尼联合治疗组，3、单纯化疗组。单纯化疗组、贝伐单抗联合化疗组和贝伐单抗联合厄洛替尼组的中位PFS分别是3个月、4.8和4.4个月。单纯化疗组、贝伐单抗联合化疗组、贝伐单抗联合厄洛替尼组的中位OS时间分别为8.6、12.6和13.7个月，一年生存率分别为33.1％，53.8％和57.4％。然而，贝伐单抗联合化疗组和贝伐单抗联合厄洛替尼组之间的PFS或OS无显著差异。

这些发现推动了多靶点治疗NSCLC的III期临床试验策划。研究贝伐单抗联合厄洛替尼治疗NSCLC的III期临床试验至少有两项。ATLAS试验（AVF3671g研究）比较了贝伐单抗联合厄洛替尼或贝伐单抗单项用药在IIIB/IV期NSCLC患接受铂类药物化疗联合贝伐单抗治疗四个疗程后作为巩固治疗的疗效（42）。ATLAS试验结果表明，与化疗后单用贝伐单抗相比（3.7个月），贝伐单抗联合厄洛替尼治疗可改善PFS（4.8个月）。ATLAS研究虽无检验OS差异的效能，但据初步分析，贝伐单抗联合厄洛替尼可以改善OS。

有一项II期临床试验评价了凡德他尼与多西紫杉醇联用作为晚期NSCLC患者二线治疗的疗效。与多西紫杉醇单剂治疗相比，凡德他尼100mg/d与多西紫杉醇联合治疗使已经接受过NSCLC治疗的患者的PFS和RR提高了6.7周和20%，分别为12周和18.7周，27％和47％（见表2）（47）。此外，探索性亚组分析表明，凡德他尼100mg/d联合多西紫杉醇治疗相对于多西紫杉醇单剂治疗的PFS改善幅度在女性患者中大于男性。凡德他尼的剂量由100mg增加至300mg后疗效并未改善，因此在III期试验中的剂量为100mg。遗憾的是，另一项随机III期临床试验对这种联合治疗方案进行验证后并未观察到在预后方面的潜在改善作用。Zactima与多西紫杉醇联合治疗NSCLC的研究（简称ZODIAC研究）是一项安慰剂对照的III期研究，纳入IIIB / IV期NSCLC患者，随机分组接受多西紫杉醇单剂或多西紫杉醇联合凡德他尼100 mg的二线治疗 （48）。与多西紫杉醇单一治疗组相比（3.2个月），凡德他尼100mg联合多西紫杉醇治疗组的中位PFS仅延长了0.8个月（4.0个月）。OS没有改善。

探索性分析结果提示，EGFR基因拷贝数和EGFR突变状态对于筛选出IIIB / IV期NSCLC经过凡德他尼联合多西紫杉醇二线治疗效果最佳的患者具有一定程度的预测价值。（49）。 EPHYR试验在既往接受过铂类化疗和抗EGFR TKI治疗失败的晚期NSCLC患者中，探讨了凡德他尼单一疗法相对于安慰剂的临床疗效 （50）。尽管凡德他尼组的PFS更长，这项试验并未达到其主要终点指标，也就是证明凡德他尼较之安慰剂在这群既往经过大力治疗的患者中取得OS方面的获益。

有关这种药物的临床试验，目前在研的有：凡德他尼+卡铂+紫杉醇联合方案作为可切除性NSCLC的新辅助联合化疗，或作为卡铂和多西紫杉醇联合化疗晚期NSCLC之后的巩固治疗。一项III期临床试验（Zactima 联合Alimta治疗肺癌的疗效，简称 ZEAL试验）正在评估凡德他尼结合培美曲塞治疗晚期NSCLC的疗效 （51）。

舒尼替尼（索坦，SU11248）、索拉非尼（多吉美，BAY 43-9006）以及西地尼布（Recentin，AZD2171）是阻滞VEGFR-1、-2、-3以及PDGF受体、RET和c-kit的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 （24，52）。 ESCAPE试验研究了卡铂/紫杉醇的铂类双效标准化疗方案联合索拉非尼作为一线方案治疗晚期NSCLC的临床疗效。这项研究没有达到主要终点指标，而且因为鳞癌患者加用索拉非尼后出现副作用而不得不提前终止 （53）。有一项随机、安慰剂对照的II 期临床试验（E2501）表明，索拉菲尼单药治疗较之安慰剂而言，对于既往化疗至少有过两次失败的NSCLC患者具有某些临床效益（54）。最近的回顾性分析表明，在接受过多种化疗方案的人群中，携带VEGF 基因某种多态性的患者可从索拉非尼治疗中获益更多 （55）。

但是最近公布的一项II期试验结果显示，西地拉尼联合卡铂/吉西他滨一线治疗对RR，PFS或OS无明显改善 （56）。

目前进行的几项早期临床试验正在对一些主要阻断VEGER的小分子TKIs，如帕唑帕尼、阿西替尼、莫特塞尼（AMG 706）等治疗NSCLC的疗效进行评估。这些试验有几项获得了令人鼓舞的早期临床资料，有望揭示肺癌分子靶向治疗相关的复杂问题 （57，58）。