丹参酮ⅡA磺酸钠对肺动脉高压患者的治疗前景

概述

肺动脉高压是威胁人类健康的疾病，根据2008年的一个最新的估算，，其发病率为15/百万人口（1）。肺高压的血流动力学定义为，在海平面、静息状态下，经右心导管测得的肺动脉平均压≥25mmHg。肺动脉高压病理主要表现为以肺动脉平滑肌层和内膜层增殖肥厚为特征的血管重塑。虽然在过去的几十年中，对肺高压发病机制的研究和治疗的均取得了很大进展，但此病的预后仍然较差，若进行治疗，3年生存率仅72.1%（2-4）。在美国，目前有6种药物被批准用于该病肺动脉高压。但是，却没有任何一种药物可以治愈此病（5）。目前治疗肺动脉高压主要依赖于针对于前列环素、内皮素和NO(磷酸二酯酶抑制剂)信号通路的靶向药物的单药或的联合治疗。但由于此三类靶向药物价格昂贵，大大限制了其临床应用；钙通道阻滞剂虽价格便宜，但对其敏感的患者数量较少（6-11）。

丹参酮ⅡA磺酸钠(STS)是从中药丹参的干燥根中提取的主要活性成分丹参酮ⅡA的水溶性衍生物。根据传统中医理论，丹参具有活血化瘀、促进血液循环的作用（12,13），因此，丹参注射液早已在中国被广泛用于诸如冠心病等心血管疾病的治疗。

为研究STS对肺动脉高压的疗效，我们进行了新的临床试验。该试验遵循《赫尔辛基宣言》要求，并依照当地的临床试验指南进行。

方法

共有5例病人被纳入此研究，年龄为17到46岁（平均33±11）。2例患者为特发性肺动脉高压，1例为慢性血栓栓塞性肺高压，2例为慢性阻塞性肺病（COPD）所致肺高压，肺动脉收缩压（PASP）60-140mmHg，右室直径25-39mm。5例患者在参与本实验前，均已口服西地那非20 mg tid至少3个月，且未表现出明显的PASP下降。患者入组前均同意自愿参与本研究并书面签订知情同意书，所有研究程序均经广州医科大学第一附属医院伦理委员会审查通过。在常规治疗基础上（包括西地那非20mg tid po），再给予患者STS（商品名：诺新康，上海一生化制药公司生产）治疗，其用法严格按照说明书进行：1mg/kg体重溶于150ml生理盐水或5%葡萄糖溶液予患者静脉滴注每天1次。实验最初1周，患者在密切监护下住院用药，1周用药过程中若无任何副反应出现，则进入后面7周的连续住院或者本院门诊治疗。8周治疗结束后通过6分钟步行距离（6MWD）、Borg呼吸困难评分和WHO肺动脉高压心功能分级和经超声心动图测得的肺动脉收缩压（PASP）、右室直径（RV）评价治疗效果。

统计分析

本研究中，每项实验数据均重复3次并取平均值，计量资料以均数±标准差表示。数据统计采用SAS9.1系统软件(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)。使用MIXED程序P＜0.05被认为有统计学差异。

结果

如表1所示，STS静脉滴注8周后，5例患者PASP下降了14-45 (平均28.6±12.5) mmHg（P=0.0066），右心室直径减小了0-10(平均4.2±1.6)mm（P=0.0446）。运动耐力明显改善，6MWD提高了63-268（平均138.4±40.7）米（P=0.0192），Borg呼吸困难评分从9分下降到1或0分（P=0.1012），而WHO肺动脉高压心功能分级则从Ⅲ/Ⅳ级提高到了Ⅱ级（P=0.0005）。整个研究过程中，患者对药物耐受性良好。.

表1 STS治疗前后患者评估指标变化
Full table

讨论

由于具有扩张血管、抗凝、抗炎和清除自由基作用，在东方国家，尤其是中国，STS被广泛使用。目前，越来越多的丹参及其相关衍生产品已经上市并被临床医疗机构所广泛应用，无副作用或副作用轻微（14-17）。Shang等人（18）最近的一篇综述详细探讨了丹参酮ⅡA的心血管保护作用，王健等人（19,20）的研究也同样证明了丹参酮ⅡA的心血管保护作用。我们及其他人最近的研究发现STS可以降低低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉压、减轻肺动脉增厚和右心室肥厚（20,21）。STS的这一效应至少部分是通过调节肺动脉平滑肌细胞内Ca2+浓度实现的（19,21）。

虽然STS被广泛用于治疗多种循环系统疾病，但其是否对肺动脉高压有确切治疗作用，目前尚不得而知。在本预期性的试验中，通过6MWD、Borg评分和WHO心功能分级评估，我们第一次发现STS可以显著改善肺高压患者运动耐力，超声心动图评估的肺动脉收缩压也有显著下降。右心导管术很安全并被广泛的应用于肺动脉高压的诊断和评估。但由于该检查为有创检查存在一定的风险以及该检查对患者并无直接治疗获益，因此很多患者表示拒绝该检查。也有部分患者接受了治疗前的第一次导管检查，但却拒绝试验结束后的第二次检查。这是本文不能采用右心导管术评估治疗前后肺动脉压力的主要原因。尽管超声检查具有容易被患者接受、无创、花费低、可信度不低等优点，右心导管检查由于其准确性仍是首选。此外，我们在治疗前后给予某一患者进行此项检查时，用同一个超声医生和同一台超声机器，以此尽量减小机器误差和超声医生个人判断误差带来的偏移。因此该研究结果应该能为STS治疗肺动脉高压提供有用的信息。

结论

我们目前的预试验结果显示，STS对肺高压具有显著的治疗效果。鉴于丹参被长期广泛使用价格便宜，STS有望成为有前景的潜在的治疗肺动脉高压治疗药物使更多地肺动脉高压患者受益。我们会在今后陆续开展STS单用或与其他靶向药物联合应用治疗各种类型肺高压的大规模临床试验，为STS成为肺高压治疗的新选择提供更为有力的证据。

致谢

基金来源：此课题得到国家自然科学基金支持（81070043,81071917,81173112,81170052,81220108001），973国家重点项目资助（2009CB522107），高校长江学者创新团队项目（IRT0961），广东省科技厅项目（2009B050700041,2010B031600301），广东高校珠江学者基金项目(2008)，广东省教育厅研究基金（cxzd1025），广东自然科学基金团队项目（103501200300000），广州教育局羊城学者项目（10A058S,12A001S）

声明：作者之间无利益冲突。

References

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