Recent advances in radiotherapy for thoracic tumours
Review Article

胸部肿瘤放射治疗新进展

Michael Fay1,2,3, Christopher M. Poole1,4, Gary Pratt1,2

1Division of Oncology, Royal Brisbane and Women’s Hospital, Queensland Health, Brisbane, Australia;2School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, Australia;3Visiting Scientist, Preclinical Molecular Imaging, Eberhard Karls Universität Tübingen, Germany;4Medical Physics, Queensland University of Technology, Brisbane, Australia

Corresponding to: Dr. Michael Fay. Division of Oncology, Royal Brisbane and Women’s Hospital, Queensland Health, Brisbane, Australia and School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, Australia; Currently Visiting Scientist, Preclinical Molecular Imaging, Eberhard Karls Universität Tübingen, Germany. Email: Michael_Fay@health.qld.gov.au.

摘要：肿瘤放射治疗技术正以较快的速度发展，且让患者大大获益。本文阐述了胸部肿瘤在放射治疗技术方面的一些进展，包括近距离照射、立体定向放射治疗、螺旋断层放射治疗和调强放疗等。目前，PET功能显像和肿瘤活动度处理是研究的热点。本文的讨论大多围绕着非小细胞肺癌，但也涉及到间皮瘤和小细胞肺癌。放疗技术通过降低长短期毒性使患者得到切实的获益。

关键词： 放射治疗；技术；综述；进展；胸部

Submitted Jul 31, 2013. Accepted for publication Aug 19, 2013.

doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.08.46

非小细胞肺癌——分期

医学影像在放射治疗进展的评估有巨大的作用。我们应该注意到由大规模的多国家、多学科和国际间合作努力下发布的第7版TNM分期改变了分期系统[1]。显然，避免对远处转移患者的过度治疗有益于降低治疗成本[2]。然而，我们通过PET的合理功能显像数据与放疗计划融合使治疗达到了另一个水平。当你无法控制原发病灶时，去治疗可能转移的病灶就变得毫无意义(个人观点——David Ball)。实际上，对更大体积进行治疗反而可能使治疗剂量降低，从而影响疗效。

观察等待这个治疗模式依然需要得到关注。先前的研究显示治疗时间延迟与肿瘤体积增大相关[3]。最近也有研究治疗延迟对肿瘤PET体积变化的影响[4]。当患者进行PET分期和PET定位计划，PET上显示的肿瘤体积几乎翻倍增大。6/82患者不适于进行根治性治疗[4]。

支气管内超声引导针吸活检术(EBUS/TBNA)也同样得到关注。虽然FDG PET已经非常敏感，但它并非100%特异；如肺结核就明显使得结果分析变得复杂。最近研究建议对区域淋巴结进行针吸活检术(TBNA)而取代PET，可能提高分期的准确性[5]。

PET-MR将是对临床有重要作用的下一个影像技术发展方向。基于目前PET数据和MR图像获取的途径，需对PET图像获取进行重新设计才可能进行融合，这就提出了技术上的重要挑战[6,7]。然而，磁场将限制正电子的范围，与常规PET相比反而限制了PET-MR的固有分辨率。该项技术仍处于临床应用的早期阶段。

原位癌(CIS)/微小病灶

随着支气管镜技术和支气管镜超声技术的提高，可以独特显示肿瘤，使得支气管内近距离放疗引起了关注。

通过支气管镜置入导管和高剂量率铱源进行近距离放疗。支气管镜检查的进展如超声技术，有助于定义肿瘤体积并限定边缘肿瘤的治疗。

控制肿瘤和危及器官运动

计划制定及治疗中用于监控肿瘤运动的技术多种多样。内标志就是其中一项技术。置入内标志对计划制定阶段可更好地界定肿瘤边界，并在治疗时与实时显像技术结合进行“几何修复”。这些进展与支气管镜及超声进展同步。

自动化控制的线性加速器(射波刀)通过同步移动放疗源与靶区来解决实时运动的问题。诊断性X线用来关闭线性加速器的反馈回路，同时根据靶区位置变化不断更新。另一个实时靶区跟踪系统是Calypso，它使用无线电频率转发器作为内标志。

而线下门控技术成为进行更精确靶区定义的另一个解决方法。CT把不同呼吸期的图像放入“容器”内。总的扫描时间延长，但采集有用位置的数据；这样产生了四维CT。实时门控技术通过跟踪患者治疗中体外轮廓运动来进行靶区运动补偿，如瓦里安RPM。然而这些系统跟踪的是靶区运动的替代物，而非靶区运动本身。

另一个运动补偿的例子是使用PET融合到CT计划上。PET需要20分钟左右来有效融合出肿瘤体积，从而限定肿瘤最可能存在的区域。

四维CT(和四维PET)比起我们通常使用的几何外扩边界可更好地界定肿瘤运动。最后，指导患者使用一些生物反馈也可以起到增加临床应用的相同目的。

靶区勾画

随着更好的技术来指导治疗区域，针对小体积和运动靶区的放疗取得了一些进步。但在实际使用中，实现“容积适行度”的概念仍有很大难度。目前，自动肿瘤靶区勾画技术还不足以应用在临床。

使用18FDG的PET显像引起了分期及靶区勾画的革命性变化，但仍存在一些问题。标准化摄取值(SUV)在不同机器间无法进行标准化，且肿瘤边缘仍很难界定[8-10]。对于危及器官剂量变化的模拟试验已经进行。试验发现PET降低了正常组织的剂量分布，这就提高了肿瘤控制概率[11]。

锥束CT(或兆伏级断层CT)使得治疗中随着肿瘤退缩而调整肿瘤靶区限定成为可能[12]。这些方法降低了正常组织的受照射体积[13]。

最后，利用FDG进行的自动靶区勾画得到了尝试。然而目前还没有对“手动导出”勾画的共识[14]。虽然该技术现在还不成熟，但将来可能无需高昂成本即可进行每日治疗的调整。

治疗效果

随着影像技术的进步，根据患者每天实际情况进行照射体积的调整得以实现[15]。

一项关于间断PET的探索性研究发现治疗每隔两周进行PET在限定放疗反应方面很有好处[16]。进一步的改进将毫无疑问用来检验更高肿瘤活度区域的推量。当我们担心肿瘤学家在治疗中过早停止治疗，该技术可能对于增加剂量或强化治疗有促进作用。

调强放疗(IMRT)技术，如螺旋断层放疗，允许我们将危及器官周边的剂量“弯曲”。断层放疗对于位于中心和偏后方的肿瘤很有作用，放射肿瘤学家在这些情况下总想避开危及器官。它对于多原发灶或大体积正常组织的放疗中起到作用。剂量分布和剂量爬升的作用仍得到研究者的关注。

治疗计划研究发现使用断层放疗时，剂量一致性和均匀性会更好，但低剂量照射区域可能增加[13]。目前已经对断层放疗在整体剂量和诱发恶性肿瘤风险上进行了评估[17]。研究发现与其他高适行技术相比，并没有增加风险(图1)。

图1
图1 Tomotherapy™ plan of a non-small cell lung cancer avoiding the oesophagus (shown in red)

立体定向低分割放疗

也许对临床影响最大的来自于低分割治疗。通过给予较少次数的大分割(也称为低分割)来增加放疗的生物效应。通常使用的分割数少于5次。由Timmerman和其他研究者的工作高度强调了最低150 Gy的有效生物剂量(BED)的重要性[18,19]。基于治疗模式上的重大转变，但目前尚没有大量的随机临床研究[20]。对于该治疗模式变化所带来的意义不应该被遗忘[21]。

研究者大多担心中央部位的肿瘤可导致毒性增加，然而最近的Meta分析却没有得出该结论[22]。只要使用适当的分割计划，毒性反应可以有效控制且保持疗效。图像对于低分割放疗显得更重要，特别考虑到运动补偿问题。

一些国家已经开始应用质子进行肺癌的低分割放疗，但花费高昂[23]。

研究者开始关注对微小侵袭病灶进行立体定向放疗[24]。结合肿瘤最早起于支气管肺泡癌(BAC)区域的概念，限定肿瘤的边缘将存在潜在的困难。然而有趣的是，三年的局部失败上没有明显差异。

肿瘤体积

跨塔斯曼放射肿瘤学组织(TROG)对肿瘤体积进行了研究。肿瘤大小先前较少与临床分期相关[25]，而最近的研究发现其对预后的影响很复杂。实际上，新的分期系统很少提及肿瘤大小[26]。肿瘤大小对预后的重要性随时间改变——最初的18个月，肿瘤越大死亡风险也越大。18个月以后，该相关性减弱，作者建议不能仅仅根据肿瘤大小而拒绝为患者行潜在根治性治疗[26]。

局部进展期病变

该领域的进展更多可能来自于与化疗或分子靶向药物的联合应用。我们需要更好的工具来量化正常组织接受低剂量照射的效应。虽然高剂量区通常可以更小且适行度更高，但问题仍存在。

在局部进展期病变的挑战主要是在覆盖所有肿瘤且满足肿瘤靶区根治高剂量的同时，正常肺组织受最小化照射剂量。对于进展期病变的新治疗方法如其他部位的肿瘤一样，加上了生物制剂，如西妥昔单抗[27,28]。这是基于临床前模型显示的放射增敏效应[27]。该治疗一定程度上增加了疗效。

分子标志物

分子革命同样出现在该领域。TGF-β被发现与放射性肺炎发生相关。它与放射性肺炎发生之间的关系很复杂，正在进行的研究试图找到放射性肺炎的影响因子[29]。

也有研究发现放射性肺炎通过单核苷酸多态性(SNPs)的遗传变异相关联，热休克蛋白的某些基因型很大程度增加了接受放化疗的非小细胞肺癌患者出现放射性肺炎的风险[30]。

放射基因组研究已经发现可望能预测对联合治疗模式疗效的研究领域[31]。早前的体外研究发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制因子的出现增强了放疗疗效[32]。体内模型显示出同步使用hedgehog通路抑制因子的前景[33]。

小细胞肺癌

一项Meta分析研究了18FDG PET显像在小细胞肺癌的应用[34]。成本具有可比性——至少在澳大利亚是这样。放疗改变，如照射范围边界的改变，在28%的患者中出现。大约6%的小细胞肺癌患者在PET后进行放疗，而不是与之相反。另外，有9%的隐匿转移患者免于接受根治性治疗。

我们有支持加快超分割放疗的Ⅲ期研究证据，但该方法在实践中的推广却很慢——进一步反映了让患者进行该放疗模式的难度。也许调强放疗可以在这方面得到进一步应用。

胸膜间皮瘤放射治疗

放疗已经广泛应用于可切除和不可切除的恶性胸膜间皮瘤治疗[35-37]。然而，目前对其成为常规治疗标准尚未有共识[38]。

有研究显示常规肺正常组织限制V20和平均肺受量MLD不适于胸膜外肺切除术患者，而应该使用更保守的V5来限制[39]。

一项意大利的研究摘要报道了使用螺旋断层放疗5次加速低分割治疗不可切除间皮瘤的毒性反应[40]。澳大利亚的研究使用IMRT，报道了包括基于PET总糖分解体积的71%野内控制率以及较好的生存结果[41]。

结论

幸运的是日新月异的医学技术发展改变着我们使用放射肿瘤学技术为肺癌患者取得最好结果的实践。然而，除了寄希望于新技术，我们不应该忘记治疗对患者的生活质量产生的影响。随着这些新技术的发展让我们可以做得更多——希望我们可以更好地为患者选择适合他们的治疗，以更恰当的治疗来降低相关毒性反应[42]。

Acknowledgements

Disclosure: The authors declare no conflict of interest.

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(译者：李金銮；校对者：骆华春)

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

Cite this article as: Fay M, Poole CM, Pratt G. Recent advances in radiotherapy for thoracic tumours. J Thorac Dis 2013;5(S5):S551-S555. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.08.46

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