肿瘤靶向治疗和免疫治疗时代下放射治疗在转移性非小细胞肺癌中的作用

晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的放射治疗传统上是姑息性治疗。然而，一项回顾性的研究和近期的一项前瞻性试验表明使用立体定向消融放疗(stereotactic ablative radiotherapy，SABR)结合已知的细胞毒性治疗、靶向治疗和免疫治疗，可对寡转移肿瘤发挥是治愈作用而不是姑息治疗。对一线系统治疗失败的寡转移NSCLC的失败模式进行分析后发现，进展通常发生在基线时存在大体病灶的部位，而不是新发部位^[1]，已有研究认为，局部根除转移灶可以控制新转移灶的前驱病灶、延长无进展生存期(progression free survival，PFS)。

寡转移状态（图1）被认为是介于中晚期NSCLC之间的一种中间分类，其病变仅转移到相对局限的部位^[2]。因此，这些寡转移灶显示出克隆的异质性，导致了对系统治疗的不同效果^[3]。传统的规范治疗是先进行一线的全身治疗后再进行维持治疗，一线系统治疗失败后启动二线系统治疗。局部治疗中，尤其是消融性放疗，可以通过根除部位局限的病灶以解决转移灶固有的异质性，它似乎具有不同于系统进展的生物学特性。巩固性放射治疗也可以针对一线全身治疗后可能残余的肿瘤，从而有效地清除残存的耐药肿瘤。这两种方法都提供了一种延长治疗窗口的方法，防止因局部失败而导致全身性治疗过早的终止。总的来说，这些方法提出了巩固性放疗是延长PFS的一种方式，并且有潜力在治疗寡转移肿瘤时延长总生存期。

图1 图片描述了NSCLC患者的局限病灶、寡转移状态和多发转移状态之间的差异。

由德克萨斯大学MD安德森癌症中心、伦敦健康科学中心和科罗拉多大学进行的一项多中心的II期研究中，探讨了一线全身治疗后局部巩固治疗的应用前景。49例IV期NSCLC患者以1:1的比例随机分组，接受单独维持治疗或局部巩固治疗(放疗、放化疗或手术)后进行维持治疗。研究结果表明，接受局部巩固治疗患者组的PFS明显长于接受维持治疗组的患者，两组的PFS中位数为11.93和 3.9个月(HR =0.35；90%置信区间:0.18--0.66；P=0.0054)， 1年PFS率分别为48%和20%^[4]。

在一项类似的研究中，德克萨斯大学西南医学中心Harold C. Simmons综合癌症中心进行的单中心II期研究评估了联合放疗在寡转移NSCLC中的获益。29例患者随机以1:1的比例接受单独维持化疗或先行SABR后维持化疗。与之前的研究结果相一致的是，合并放疗组的PFS中位数为9.7个月，而维持治疗组的PFS中位数为3.5个月(HR =0.304；95%置信区间:0.113-0.815；P = 0.01)。在维持治疗组的15例患者中，有10例经历了进展，而10例进展事件中有7例发生在原发肿瘤部位；在该研究的SABR组中，14名接受治疗的患者中仅有4名进展，并且进展部位均不在放射野内^[5]。

这两项研究的中期分析中，均确定局部巩固治疗有显著性统计学意义，即确认有 PFS获益，因此，这两项研究被认为达到了主要研究终点而提前停止招募。PFS作为主要终点有利于研究早期终止和中期分析，排除了对总生存获益，并且这样的设置也是因为PFS本身的性质。PFS不受交叉治疗和后续治疗的混杂影响，这些会使两项研究变得更加复杂，因此维持治疗组的患者接受巩固治疗可以获益。3例MD 安德森癌症中心的患者在进展前交叉(未达到PFS终点)，并在交叉时被认作删失。德克萨斯大学的两名患者在寡进展时转入SABR组。

虽然治疗交叉使得研究进一步发现生存优势比较困难，严谨的患者筛选可以通过谨慎随访和精细的研究设计来帮助生存优势的显现。两项研究的患者选择标准不同，德克萨斯大学的研究选择了5个或以下转移灶的患者，而MD 安德森癌症中心的研究在一线治疗后筛选了3个或以下转移灶的患者。这种差异强调了在疾病期别方面优化患者选择标准的重要性。未来的试验设计可通过更仔细地仅入组真正有限的寡转移患者入组而获益，因为这些患者最可能通过对全身治疗结合局部的巩固治疗中生存获益。将突变阳性NSCLC患者，以及有其他可能影响预后的因素患者分开，还可以发现有意义的结果。

突变阳性NSCLC患者的治疗已逐渐转向分子引导治疗，并且研究表明酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）与标准化疗相比有明显的优势。然而，尽管这种向分子靶向治疗的转变预示了疾病特异性疗法的进步，但放疗仍是补救治疗的首选。相应地，与德克萨斯大学的研究一样，研究放疗作为巩固疗法的新应用的研究主要排除了EGFR和ALK突变阳性的NSCLC。MD安德森癌症中心试验纳入标准更广泛，其中包括既往接受过EGFR或ALK抑制剂治疗的患者。基于之前的研究因患者选择标准较严格而预后较差而失败，但MD 安德森癌症中心的研究强调了挽救疗法以外的放疗使用，特别是在EGFR或ALK突变的NSCLC患者中。尽管由于样本量有限而未进行单独分析，但突变为阳性的NSCLC患者占接受局部巩固治疗的队列人群的20％。巩固放疗对于该患者亚组的生存获益需要进一步证实，但这些早期结果表明，放疗有超出其单单作为抢救治疗的应用前景。

随着分子靶向治疗在突变性阳性疾病中的应用越来越受到重视，放疗在突变性阳性NSCLC治疗中的作用也备受重视。目前，伦敦癌症研究所正在进行一项HALT试验，目的是确定放疗性消融进展性疾病部位在延长其对TKI治疗相应时间的获益情况，患者入组标准需对TKI治疗有效，或在以PFS的主要终点下治疗耐药性后有三个以内的寡转移灶的病情进展^[6]。

TKI治疗的最大难题是患者最终会获得性耐药。约60％的患者有EGFR T790M耐药性突变，这类亚组患者可用第三代TKI奥西替尼靶向制剂成功的治疗^[7]。AURA试验研究了奥西替尼应用于EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗，该研究显示患者的PFS延长，并提示这种第三代TKI治疗的获益是由于前线使用其进行治疗而不是患者进展后再使用^[8]。奥西替尼作为前线治疗可能会增加对TKI治疗的有效窗时间，该时间窗内结合放疗可使有效性进一步增加，因为放疗可消除对TKI耐药的病灶。还需进一步的试验来研究放疗与更有效的第三代TKI（例如奥西替尼）前瞻性的协同作用。尽管没有单一的解决方案，但在局限期的寡转移性NSCLC中，应考虑巩固放疗或放疗后用TKI治疗转移病灶，以及TKIs治疗后再行放疗。

免疫治疗后进展的疾病（与化疗类似）也可以通过挽救性放疗进行治疗。这里阐明的第二种治疗方法是巩固性治疗，即放疗可针对免疫治疗失败之前持续存在的病灶。在进展之前使用SABR作为巩固治疗可改善总生存期，然后再持续使用免疫治疗药物可以维持更长的时间。目前已知放疗可增强免疫反应并使患者对免疫治疗药物敏感，并且它可以通过局部和远端效应与免疫疗法协同提高生存率^[9]。近期的PACIFIC试验（一项前瞻性研究，评估局部晚期NSCLC患者放化疗后使用PD-L1抑制剂durvalumab巩固治疗^[10]），证实了放化疗联合免疫治疗可成功治疗基线时较大体积的病变部位。用这种组合治疗同样适用于寡移NSCLC的患者并可能获得类似的结果，但有待进一步试验确定这种治疗方式是否可以证实之前研究表明的免疫治疗和放射治疗具有协同作用的生存优势。

许多试验表明 ，放疗结合免疫治疗、化疗和TKIs可以延长PFS。然而，少有试验显示出明显的整体生存优势。越来越多的数据支持使用局部巩固治疗，目前的挑战仍然是如何通过临床试验来进一步证实这些初步发现，这些临床试验应旨在确定总体生存获益，然而生存获益可能因为将患者从对照组交叉到了实验组而产生缩小。这也再次强调了新颖的试验设计和慎重选择患者的重要性，以明确证明放疗在靶向治疗和免疫肿瘤学时代的价值。