Neoadjuvant and consolidation immuno-oncology therapy in stage III non-small cell lung cancer
Review Article

Ⅲ期非小细胞肺癌的免疫新辅助和维持治疗

Justin Yeh1, Kristen A. Marrone2, Patrick M. Forde2

1Medical College of Georgia at Augusta University, Augusta, GA, USA;2Upper Aerodigestive Malignancies Division, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA

Contributions: (I) Conception and design: PM Forde; (II) Administrative support: None; (III) Provision of study materials or patients: None; (IV) Collection and assembly of data: J Yeh, KA Marrone; (V) Data analysis and interpretation: All authors; (VI) Manuscript writing: All authors; (VII) Final approval of manuscript: All authors.

Correspondence to: Patrick M. Forde, MBBCh. Upper Aerodigestive Malignancies Division, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, 1650 Orleans Street, Baltimore, MD 21287, USA. Email: pforde1@jhmi.edu.

摘要： 肺癌仍然是全世界癌症死亡的首要病因。最近，免疫治疗在非小细胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗领域快速兴起，已经成为晚期肺癌一个强有力的治疗选择。程序性死亡1（ programmed death 1，PD-1）和/或程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）抗体在转移性疾病中的相对成功增加了研究者将免疫治疗延伸到早期肺癌的兴趣。III期NSCLC本质上的复杂性和多样性也存在将免疫治疗纳入新辅助和维持治疗的需求。当前关于PD-（L）1抗体治疗III期NSCLC的可参考资料是有限。然而，两项研究的中期结果令人鼓舞：一项II期纳武利尤单抗新辅助临床试验显示了初步的疗效，以及近期得瓦鲁单抗的III期PACIFIC试验显示无进展生存率（progression-free survival，PFS）有显著改善。另有报告得瓦鲁单抗II期 DETERRED试验的初步结果。以及也会讨论III期NSCLC的新辅助和维持治疗中应用抗PD-（L）1治疗的一些研究。随着这些研究结果的成熟，可以为III期NSCLC提供进一步的治疗选择。

关键词： 肺癌；免疫检查点抑制剂；新辅助治疗；辅助药物治疗

Submitted Jul 28, 2017. Accepted for publication Jan 17, 2018.

doi: 10.21037/jtd.2018.01.109

引言

肺癌是全世界癌症相关死亡的首要病因。新诊断病例中约85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中仅19%为局部病灶，24%发生区域转移，55%已是远处转移[1,2]。在诊断时对病情程度恰当地分期将会影响治疗方式及预后。尽管I-III期NSCLC虽然表面上接受了手术治疗，但30-60%患者仍继续进展发生转移[3]。NSCLC即使在治疗中仍不断进展，预后差：转移性NSCLC中位总生存率（overall survival，OS）约12个月，5年生存率仅有1%[4]。新疗法的需求迫在眉睫。

免疫疗法是近年来出现的最具前景的治疗方式之一，特别是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的应用。这些药物作用于调节免疫反应的免疫检查点，可以恢复T细胞介导的抗肿瘤效应。在高级别临床开发中免疫检查点的分子药物包括诸多可调节细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）、程序性死亡1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）等）抗体；然而，许多其他的药物也即将面世。CTLA-4表达于T淋巴细胞表面，通过与抗原提呈细胞的外周膜蛋白B7结合，从而阻止与CD28结合及激活T细胞，因此CTLA-4集中作用于抑制T细胞活化环节[5]。与之相反，PD-1/PD-L1检查点的相互作用是在T细胞活化后的肿瘤微环境外围发生的。在肿瘤细胞表面表达的PD-L1与T细胞膜上的PD-1受体相结合下调了免疫反应[6]。免疫组化检测在肿瘤细胞膜上的PD-L1表达及/或免疫浸润细胞是预测PD-（L）1抗体应答的生物标志物，因此建议对初诊的晚期NSCLC患者肿瘤组织进行PD-L1表达检测[7]。

目前已有多个ICIs获批准用于治疗晚期NSCLC。然而，迄今公布的ICI研究数据仅限于局部晚期或转移性疾病。几个II期和III期临床试验已经报道在晚期NSCLC中应用PD-（L）1抗体不论单药或联合化疗均得到生存率的获益（表1）。总的来说，CheckMate系列研究、 KEYNOTE系列研究，以及OAK研究分别令纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿特珠单抗获得了FDA的批准用于晚期或转移性NSCLC的治疗。这些研究多样化的设计意味着抗PD-（L）1抗体现在可用于PD-L1表达高（≥50%）的晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，或用于不论PD-L1表达水平经治的晚期或转移性NSCLC患者。这些耐受性良好的药物不仅改善了有效率和OS，而且在一些患者中得到了持久的疗效获益，这表明存在某种持续的抗肿瘤效应，可能有益于NSCLC的早期阶段，旨在预防肿瘤复发[14]。

表1
表1 晚期NSCLC应用ICIs临床试验汇总。*, HR比较. HR, hazard ratio; NSCLC,非小细胞肺癌; PD-L1, 程序性细胞死亡配体 1; TKI,酪氨酸激酶抑制剂; OS, 总生存率; PFS, 无进展生存率; ORR, 总有效率; NR, 未达到; PP-ITT, 意向性人群
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III期NSCLC的当前治疗策略

目前用于IIIA期（T1-T4，N0-N2）NSCLC的治疗较为复杂，并且取决于基于横断面成像和纵隔淋巴结分期的局部肿瘤负荷。实际上，这些患者的多学科评估是确定最佳治疗顺序的关键。由于整体治疗的目标是外科手术切除以达到潜在的治愈可能，那些患有较大肿瘤或具有某些顾虑因素（如位置或外侵）的患者如果冀望于得到可能的外科手术，则需要进行新辅助化疗+/-放疗[7]。对于可能手术切除的III期NSCLC患者可推荐辅助或新辅助铂类基础化疗，2008年的荟萃分析表明，辅助化疗与单纯手术相比可降低死亡风险，5年生存率提高5.4％[15,16]。辅助同步或序贯放疗也获批用于特定情形，例如切缘阳性的外科手术或病理诊断N2淋巴结阳性，而后者新辅助治疗尚未获批[17]。

涉及纵隔淋巴结（N2）的III期疾病的治疗因数据有限而有所不同。根据肿瘤大小，以及治疗选择包括外科手术切除后辅助化疗或化疗后序贯放疗，或同步放化疗后根据疗效决定外科手术。但是，化疗或放化疗作为新辅助治疗在某些N2病例仍然是处于复杂的治疗领域。有关新辅助治疗后手术与比较确切的放化疗之间生存获益的数据尚不明确，早期的II期研究报告了手术的潜在获益，但随后的III期随机临床研究并未观察到相同的获益[18-22]。在2009年的III期研究中，比较同步放化疗后手术对同步放化疗之后继续放疗，中位OS分别为23个月和22个月[18]。值得注意的是，对于可切除的III期NSCLC患者如存在高危因素即在风险评估模型中具有预后不良因素而不适合接受手术或同步放化疗者，其治疗方式尚未明确。放疗是目前明确可行的选择，研究表明单纯放疗的中位生存时间约29个月[23]。

同步放化疗已被确立为不可切除IIIB期（N3阳性）NSCLC的标准治疗，多项研究显示中位OS约为17个月[24,25]。

III期疾病当前的治疗选择非常复杂，目前包括外科手术，放疗和经典的细胞毒化疗。然而即使给予这些患者当前的标准治疗，长期的有效率和生存率总体上仍然很差，IIIA和IIIB期的5年生存率分别为36％和19％[26]。

可切除疾病的生存/复发风险：未满足的需求

因此，对于可切除的肺癌迫切需要耐受良好并有效的新辅助疗法和辅助疗法。即使NSCLC接受根治性切除后，IIIA期患者中约60％在3年后复发[27]。如前所述，新辅助和辅助化疗已显示在可切除的NSCLC中可提高生存率[28,29]。但是，新辅助和辅助化疗各有其局限性。新辅助化疗如果出现与治疗有关的毒性反应，则会延迟手术、增加手术中的并发症，在某些病例可能因肿瘤进展而无法手术切除[30]。辅助化疗的困境在于患者因术后恢复而导致治疗延迟并且依从性较差[31,32]。免疫治疗提供了比常规化疗具有更好耐受性的治疗方式来满足这种未被满足的需求，同时限制了与治疗有关的毒性对外科手术的影响。

免疫新辅助治疗的预临床理论基础

最近发表的一项研究在预临床背景上支持将免疫治疗作为新辅助治疗的理论基础[33]。建立一种免疫功能正常的三阴乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）小鼠模型, 可以观察到接受新辅助抗PD-1/抗CD137复合剂治疗的小鼠与接受辅助抗PD-1/CD137治疗的小鼠100日生存率为50%对0%。新辅助治疗的疗效改善也在细胞水平上得到证实。新辅助抗PD-1/抗CD137导致血液中肿瘤特异性CD8+ T细胞即使在肿瘤已经被切除后仍然持续增加；而辅助抗PD-1 /抗CD137显示CD8+T细胞在血液中的比例增长明显更低（6%对1.1%，P=0.0263）。这些肿瘤特异性CD8+细胞水平可预测长期的生存，大部分CD8+水平高的小鼠存活时间超过100天[33]。此外，作者还报道了在长期生存的小鼠中T细胞和自然杀伤细胞的消耗并没有降低生存率，而原本所预期的如果肿瘤只是处于休眠状态本应会降低生存率，这也表明新辅助治疗可达到永久地杀灭肿瘤。

其他类型肿瘤的免疫新辅助治疗

新辅助免疫治疗在治疗其他癌症的成功为其应用在III期NSCLC提供了额外的理论依据。目前所建立的晚期NSCLC患者免疫治疗首先展现出治疗黑色素瘤患者的潜力，新辅助免疫治疗黑色素瘤的临床试验最近报道了初步结果。OpACIN I期临床试验报告了10例III期黑色素瘤患者给予纳武利尤单抗和依匹木单抗联合新辅助治疗，其中3例完全缓解，5例部分缓解，平均随访45周均未复发[34]。同样，对4个正在进行中来自国际新辅助治疗黑色素瘤联合会临床试验的综合临床分析（NCT02437279，NCT02231775，NCT02519322，NCT01972347）显示，其中21例接受了治疗新辅助纳武利尤单抗联合依匹木单抗或单药纳武利尤单抗；8例完全缓解无复发，其余13例新辅助免疫治疗后接受手术患者中只有3例复发[35]。依匹木单抗作为新辅助治疗的获益也见诸病例报道[36,37]。对于局部晚期TNBC，KEYNOTE-173 Ib期临床试验正在研究应用帕博利珠单抗联合化疗进行新辅助治疗。患者入组接受帕博利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇或帕博利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和卡铂治疗，每个研究组有10例患者，中期数据显示病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）分别为50％和80％[38]。

NSCLC的免疫检查点抑制剂新辅助和辅助治疗：当前可用数据

一项纳入初治可切除的IA–IIIA期NSCLC患者给以纳武利尤单抗新辅助治疗的II期临床试验（NCT02259621）的中期结果在2016年的ESMO大会公布，并在2017年 ASCO年会上进行了更新。这项研究在拟施行外科手术切除之前4周内给以纳武利尤单抗2周期。22例患者入组，其中21例患者符合条件并接受了纳武利尤单抗新辅助治疗，20例患者最终接受了手术治疗。均达到主要研究终点可行性和安全性：纳武利尤单抗新辅助治疗并没有延迟手术，治疗的耐受性良好，只有1例3级治疗相关毒性，无4或5级治疗相关毒性发生。次要研究终点为显著病理缓解率（MPR），定义为原发肿瘤中的残留可见肿瘤细胞≤10％。 MPR体现了治疗特异性抗肿瘤活性因此可作为OS的潜在替代指标[39,40]，在21例研究对象中有18例（85％）为SD（stable disease, SD），2例（10％）为PR（partial response，PR），1例为PD（progressive disease，PD）。值得注意的是，CT成像评价低估了纳武利尤单抗的反应程度，报道的MPR高达9/21例（43％，95％CI：24–63％）[40]。中位随访时间12个月，2/20术后的患者复发[41]。基于这些令人鼓舞的数据，此试验已扩展为纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合新辅助治疗研究。

得瓦鲁单抗（抗PD-L1）现已获得FDA批准可用于不可切除的III期NSCLC。 安慰剂对照的III期PACIFIC临床试验（NCT02125461）[42]研究了经过标准放化疗后得瓦鲁单抗的维持治疗，展现出无进展生存率的显著改善（rogression-free survival，PFS）[43]。

与之相似，II期DETERRED临床试验（NCT02525757）中阿特珠单抗也用于不可切除的III期NSCLC。 在这项研究中，阿特珠单抗与标准放化疗同步给药，随后再额外以阿特珠单抗维持治疗，或者是在标准放化疗后单独给予阿特珠单抗维持治疗。主要研究终点是安全性，次要研究终点是PFS。最近报告的中期结果显示研究组发生的高级别免疫相关不良事件率仅20％（2/10）。 1例患者在阿特珠单抗1次用药后发生3级COPD急性加重而中断治疗。 其他9例患者中，3例患者（30％）在6、8和14周期后发生进展；其余的患者在此报告时仍在接受治疗中[44]。

NSCLC免疫检查点抑制剂新辅助治疗：正在进行的试验

这是目前正在进行中的III期NSCLC ICIs新辅助治疗全面的列表清单，详见表2。

表2
表2 目前在研的NSCLC新辅助免疫治疗临床试验
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除了前面提到的纳武利尤单抗新辅助治疗研究的中期结果，另外有两项试验是目前正在进行的纳武利尤单抗联合依匹木单抗抗CTLA-4）新辅助治疗研究。 CheckMate 816是一项随机、开放标签的III期临床试验（NCT02998528），在IB-IIIA期NSCLC中比较纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合或含铂两药化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗对标准的含铂两药化疗新辅助治疗。在CheckMate 816中将纳武利尤单抗和依匹木单抗联合应用的理论基础来自于CheckMate 012的研究结果，这是一项在IIIB / IV期NSCLC患者中的I期研究，联合治疗的客观缓解率和PFS显著高于纳武利尤单抗单药治疗[45]。同样，化疗联合抗PD-1也在晚期NSCLC中显示出疗效前景[11]。这项研究的主要终点是手术时所检测的pCR率。纳武利尤单抗联合依匹木单抗比较纳武利尤单抗单药在I-IIIA期新辅助治疗的疗效评价目前正在NEOSTAR临床试验（NCT03158129）中进行。

II期试验TOP 1501（NCT02818920）设计帕博利珠单抗新辅助治疗和帕博利珠单抗在辅助治疗后的维持治疗，以评估此研究人群的手术可行率。其他的辅助治疗临床试验旨在增加帕博利珠单抗作为治疗选择的全面性。

一些阿特珠单抗与新辅助治疗有关的临床试验目前也在进行中。阿特珠单抗新辅助治疗正在II期临床试验中，还有两项是阿特珠单抗单药治疗的临床试验。PRINCEPS临床试验（NCT02994576）给予患者1周期的阿特珠单抗新辅助治疗，而另一项临床试验（NCT02927301）则设计了2周期新辅助治疗，随后进行辅助化疗，可能情况下以阿特珠单抗为期1年的维持治疗[46]。如前所述，得瓦鲁单抗尚未获得美国食品药品监督管理局（ Food and Drug Administration，FDA）批准用于NSCLC的治疗。但是，一项大型临床试验关于得瓦鲁单抗新辅助和辅助治疗的研究正在美国之外进行。这项在瑞士开展的II期临床研究在IIIA期患者中应用得瓦鲁单抗与化疗联合新辅助治疗后进行得瓦鲁单抗辅助治疗（NCT02572843）。在美国，2个得瓦鲁单抗在III期NSCLC中应用的III期临床试验目前正在入组阶段。如前所述，PACIFIC研究在不可切除的III期NSCLC中已经展现出良好的疗效前景[43]。

NSCLC免疫检查点抑制剂辅助治疗：正在进行的试验

目前正在在研的ICI辅助治疗应用在III期NSCLC中的临床试验详见表3。其中许多研究以及前面提到过新辅助研究，预计将在未来3-5年内完成，支持在早期NSCLC应用免疫治疗的证据可能会有所增长。

表3
表3 目前在研的NSCLC免疫维持治疗临床试验
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纳武利尤单抗作为辅助和维持治疗也在2项III期临床试验中进行。ANVIL试验（NCT02595944）研究纳武利尤单抗在手术切除后的辅助治疗，目前在招募入组中[47]。在维持治疗方面，III期不可切除的NSCLC患者接受放化疗后应用纳武利尤单抗与安慰剂比较的研究（NCT02768558）也正在进行。与前面提到的纳武利尤单抗/依匹木单抗联合新辅助治疗临床试验，这些研究的结果可能促成早期NSCLC具备免疫治疗指征。

帕博利珠单抗在早期NSCC辅助治疗的应用也在研究中。III期PEARLS试验（NCT02504372）研究了在手术切除和标准的辅助治疗后应用帕博利珠单抗与安慰剂疗效比较。另一项I期临床试验正在研究在不可切除的III期患者中与同步放化疗联合应用帕博利珠单抗的最大耐受剂量和安全性（NCT02621398）。

此外，对于III期不可切除NSCLC患者，联盟基金临床试验协会正在研究阿特珠单抗联合同步放化疗，随后以化疗联合阿特珠单抗辅助治疗维持（NCT03102242）。III期IMpower010 试验（NCT02486718）则聚焦于辅助化疗后阿特珠单抗维持治疗与安慰剂的比较[48]。

最后，IONESCO（NCT02273375）是一项在可完全切除NSCLC中应用得瓦鲁单抗辅助治疗对比安慰剂的III期研究。

结论

正在进行的众多ICI新辅助和辅助治疗临床试验表明免疫治疗在III期NSCLC复杂治疗模式下具有广阔前景。 即使当前可用数据有限，中期报告表明围手术期应用PD-（L）1抗体耐受性好、应当有疗效。 对于III期不可切除NSCLC，PACIFIC试验已经达到了主要研究终点即得瓦鲁单抗对PFS的显著改善，该模式近期也得到FDA批准。 此外纳武利尤单抗、阿特珠单抗也被纳入新辅助治疗研究； 目前正在进行4项II期研究，结果将在未来3–6年内公布。我们也急切地等待这些ICIs的多个大样本临床试验的结果，以确定ICIs是否能在III期NSCLC中发挥疗效。

Acknowledgements

None.

Footnote

Conflicts of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

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(译者：郭天兴，福建省立医院)

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

Cite this article as: Yeh J, Marrone KA, Forde PM. Neoadjuvant and consolidation immuno-oncology therapy in stage III non-small cell lung cancer. J Thorac Dis 2018;10(Suppl 3):S451-S459. doi: 10.21037/jtd.2018.01.109

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