Impact of EGFR mutation status on tumor response and progression free survival after first-line chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis
Original Article

晚期非小细胞肺癌患者EGFR突变状态对一线化疗反应率以及无进展生存的影响：一项荟萃分析

Wenhua Liang1,2*, Yaxiong Zhang1,2*, Shiyang Kang1,2*, Hui Pan1,2, Wenlong Shao1,2, Qiuhua Deng1,2, Xiaoshun Shi1,2, Wei Wang1,2, Jianxing He1,2

1Department of Cardiothoracic Surgery, The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510120, China; 2Guangzhou Institute of Respiratory Disease & China State Key Laboratory of Respiratory Disease, Guangzhou 510120, China

*These authors contributed equally to this work.

Correspondence to: Jianxing He, MD, PhD, FACS. No. 151, Yanjiang Rd, Guangzhou 510120, China. Email: drjianxing.he@gmail.com.

目的： 具有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变的非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者对比野生型患者，能够从EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)中明显获益。然而，EGFR突变状态是否也对以细胞毒药物为主的化疗的敏感性或是晚期NSCLC患者预后有关联仍然存在争议。因此，我们试图通过荟萃分析(Meta-analysis)的方法回答这个问题。

方法： 通过检索电子数据库获得入组文献。研究的主要重点是客观缓解率(objective response rate ，ORR)和6个月的无进展生存率(progression-free survival rate，PFS rate)。汇总比值比(odds ratio，OR)通过随机效应模型拟合。亚组分析根据研究类型、EGFR突变检测方法、化疗方案以及人种进行分层。

结果： 分析一共纳入了14个研究，包含1 772个EGFR突变状态明确的、接受一线化疗的晚期NSCLC患者。EGFR突变阳性的患者比野生型患者ORR更高(36.2% vs. 30.1%)但没有统计学差异(OR 1.24; 95% CI, 0.90–1.70; P=0.19)。然而，EGFR突变患者的6个月PFS明显优于野生型患者(58.6% vs. 47.2%; OR 1.88, 95% CI, 1.33–2.65; P=0.0003)。亚组分析结果和总体结果一致。

结论： 这个荟萃分析显示，EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者接受一线化疗时较野生型患者有着更优的6个月PFS以及可能更好的ORR。这提示除了EGFR-TKIs以外，在评价其他抗肿瘤药物疗效时应该将EGFR突变状态作为一个重要的分层因素。

关键词: 非小细胞肺癌，表皮生长因子受体突变，一线化疗，荟萃分析

Submitted Jul 17, 2014. Accepted for publication Jul 23, 2014.

doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.07.33

简介

肺癌，主要指非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)，是全世界肿瘤相关死亡的首因 [1]。大部分患者在诊断时已经是晚期，没有太多的治疗选择[2]。尽管疗效有限，含铂双药化疗方案仍然是近年来晚期NSCLC一线化疗的标准治疗[3,4]。基因检测技术的进展使得更多的癌症驱动基因以及其临床意义被发现，并被选择为治疗靶点，比如活化的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变 [5]。已经有大量的研究证实，具有EGFR敏感突变(19号外显子缺失或21号外显子L858R突变)的晚期NSCLC患者，对比野生型患者，能够从EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)中明显获益 [6,7]。EGFR突变状态对于EGFR-TKIs疗效的预测价值已经非常明确。

相比之下，以往人们认为EGFR突变状态和细胞毒化疗药物的作用无关。此前一些研究的数据提示，亚裔人种接受化疗的反应率高于高加索人种 [8]。目前的观点认为，两个人种之间最大的内在遗传差异是EGFR突变患者的比例。考虑到EGFR突变阳性与阴性两个人群在生物学行为上的巨大差异，EGFR突变是否会影响化疗疗效非常值得研究。几项最近的研究显示EGFR突变患者对一线化疗的反应性更好[9,10]，但其他的研究则显示相反的结果 [11]。另外，也有临床研究报道EGFR突变状态与化疗敏感性没有明显的联系[12]。因此，EGFR突变状态是否和一线化疗的敏感性相关仍然不清楚。一项能够综合现有结果的分析非常必要。因此，我们计划进行一项荟萃分析，整合包含根据EGFR突变状态评价晚期NSCLC患者一线化疗效果的所有研究结果。

方法

文献检索

通过检索PubMed, Embase and the Central Registry of Controlled Trials of the Cochrane Library获取所有可能有关的文献。检索关键词为“EGFR”, “epidermal growth factor receptor”, “mutation”, “lung”, “non-small-cell lung cancer”, “NSCLC” 和“chemotherapy”的不同组合。额外搜索Google Scholar以及人工检索相关综述或纳入文献的参考文献列表作为补充。两位作者(ZY和KS)分别独立完成检索过程，争议处以讨论达成共识。不限制文献的语言及年份。

纳入排除标准

纳入的文献需要符合以下标准：①报道接受一线化疗而不合并使用任何EGFR抑制剂(比如，TKIs或单克隆抗体)或其他可能靶向EGFR通路的药物(比如，多靶点抗血管生成TKIs)的局部晚期/晚期(IIIB或IV)NSCLC患者的研究；②手术阶段接受过新辅助化疗或辅助化疗的术后复发/转移患者适合入组，只要确诊复发时间距离最后一次化疗在半年以上；③EGFR检测必须基于足够的肿瘤组织样本而不是基于血浆游离DNA；④起码有一个主要终点被报道。不满足上述条件的研究不会被纳入。

结果指标，数据提取以及质量评价

这项荟萃分析的主要终点是客观缓解率(objective response rate ，ORR)，即部分缓解(partial response，PR)加上完全缓解(complete response，CR)，以及6个月的无进展生存率(progression-free survival rate，PFS rate)。数据收集和方法学质量评价严格按照QUORUM and the Cochrane Collaboration guidelines (http://www.cochrane.de)进行。关于研究类型，治疗方案，主要临床特征，ORR和6个月PFS率由两位研究者分别独立提取(FW和PH)。文献中的生存图和Kaplan-Meier曲线通过软件进行数字化(Engauge Digitizer, ver 2.12, Mark Mitchell, 2002, free software down loaded from http://sourceforge.net)。两个审查者(SW和DQ)使用JADAD评分和经过调整的Newcastle-Ottawa量表分别评价随机对照试验和非随机对照研究的质量[13]。存在分歧之处由所有研究者讨论并达成共识。

统计学分析

为了避免潜在的异质性，在这个荟萃分析中我们采用随机效应模型进行计算。合并结果用比值比(odds radios，ORs)以及其95%置信区间(confidence interval，CI)来表示。亚组及敏感性分析通过文献类型，EGFR突变检测方法，治疗方案以及患者来源地进行分层。以EGFR突变人群为试验组，OR值大于1代表ORR或6个月的无进展生存率更优。统计学异质性是通过森林图以及不一致性统计量(inconsistency statistic，I2)来衡量。设定P<0.05为统计学显著性水平。所有计算均在REVIEW MANAGER (version 5.0 for Windows; the Cochrane Collaboration, Oxford, UK)下运行。

发表偏倚

为了使发表偏倚降到最低，我们尽可能使用最广泛的搜索策略[14]。漏斗图用于视觉判断发表偏倚，而漏斗图的不对称程度则通过统计学方法Begg and Mazumdar and the regression asymmetry test of Egger [14,15]来确定。

结果

纳入文献

根据检索策略，我们一共筛查了1 322个记录，最终纳入了14个研究(包括6个随机对照研究(randomized controlled trials，RCTs)，1个前瞻性研究，以及7个回顾性研究，包含了1 772名接受了一线化疗而且曾经进行EGFR突变检测的晚期NSCLC患者[9-12,16-25]。图1总结了流程。在这些研究当中，化疗方案包括标准剂量的含铂双药方案，亦即顺铂或卡铂联合一种第三代化疗药(包括吉西他滨，紫杉醇，多西他赛，长春瑞滨和培美曲塞)，或者一些非铂类为基础的方案。有5个回顾性研究[10,21-24]的化疗方案没有特指，因此被排除在根据方案分层的亚组分析之外。EGFR突变检测方法包括直接测序、巢式PCR、ARMS法(amplification refractory mutation system)，PCR-RFLP(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism)，实时定量PCR(real time-quantitative PCR，RT-qPCR)，高效液相色谱法(denaturing high-performance liquid chromatography，DHPLC)，这些也是一个亚分类的因素。在Eberhard [11] 和Lee [21]的研究里，我们将至进展时间默认为无进展生存时间。表1总结了所有纳入文献的特征。

图1
图1 文献选择流程
表1
表1 纳入文献特征
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客观缓解率及6个月的无进展生存率

根据所有具有可用数据的文献综合，EGFR突变人群的合并ORR明显高于野生型患者(35.8% vs. 30.1%)，但组间差异不显著(OR 1.24；95% CI，0.90 to 1.70；P=0.19；heterogeneity: Chi2 =17.47，P=0.13，I2 =31%；图2A)。根据研究类型(RCT vs. 非RCT)，EGFR突变检测方法(直接测序 vs. 非测序方法)，治疗方案(吉西他滨为基础 vs. 非吉西他滨为基础的方案，或 顺铂为基础 vs. 卡铂为基础)以及人种(亚裔 vs. 非亚裔)的亚组分析均一致地显示突变组和非突变组之间ORR没有明显差异(表2)。EGFR突变者6个月的无进展生存率则明显高于野生型患者(62.1% vs. 45.1%；OR 1.88；95% CI, 1.33-2.65; P=0.0003; heterogeneity: Chi2 =16.93, P=0.11，I2 =35%; 图2B)。亚组分析也显示这种趋势不受研究类型、EGFR突变检测方法，化疗方案以及人种的影响(表3)。而且尽管只有5篇文献报道了疾病控制率的结果，我们仍然进行了合并。仍然没有观察到两组之间明显的差异(OR 1.33；95% CI, 0.93-1.91; P=0.11; heterogeneity: Chi2 =2.23, P=0.69, I2 =0%; 图3)。

图2
图2 (A) 客观缓解率的荟萃分析； (B) 6个月无进展生存率的荟萃分析
图3
图3 疾病控制率的荟萃分析
表2
表2 客观缓解率的亚组分析
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表3
表3 6个月无进展生存率的亚组分析
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异质性评估和发表偏倚

如前所示，统计学异质性只是中等，而潜在的临床异质性带来的影响则通过亚组分析进一步降低。另外，通过逐篇剔除的敏感性分析不会影响总体结果。所有测量指标均未发现发表偏倚，因为漏斗图是基本对称的(图4)而且在Begg和Egger测试中，所有P值都大于0.05。

图4
图4 客观缓解率和6个月无进展生存率的漏斗图

讨论

此前一些小样本的报道无法阐明EGFR突变状态和晚期NSCLC患者一线化疗敏感性或预后的关系。应用荟萃分析的方法综合所有证据，包括来自RCT的亚组数据，是一个解决这个疑问的很好的方式。在这个研究当中，我们发现EGFR突变患者接受一线化疗的6个月无进展生存率明显高于野生型患者，而客观缓解率和疾病控制率略高但差异未具显著性。这些结果有两个解释。

首先，EGFR突变可能确实是一个细胞毒药物化疗的预测因子。激活依赖EGFR的通路在增殖和上皮细胞侵袭性表型的转化中起着非常重要的作用，尤其对于EGFR突变的肿瘤[26,27]。而且，一个之前的研究表明EGFR信号通路的高水平对顺铂诱导肿瘤细胞凋亡非常必要，而且对顺铂破坏后的肿瘤DNA损伤修复起着抑制作用[28]。因此，我们作出一个合理的假设，具有EGFR突变的肿瘤细胞对细胞毒药物更加敏感。这种化疗药物针对性杀灭EGFR阳性细胞的假说得到最近一项研究结果的支持，研究发现NSCLC患者血浆EGFR突变频率在接受化疗后下降了[29]。通过选择性清除或抑制这些“种子”，肿瘤生长就被持续地限制了，最终转化为PFS延长，正如我们的结果所示。另外一方面，EGFR突变确实比野生型有着更好的合并反应率，尽管差异没有PFS的大。我们猜测这个差异程度上的不同主要来自于肿瘤内部的异质性。最近一项研究通过显微切割证实了大约有30%的患者具有肿瘤内部EGFR突变的异质性[30]。因此，EGFR阳性的肿瘤不一定单纯包含具有EGFR突变的癌细胞。换而言之，瘤内EGFR突变细胞的丰度在某些患者可能是很少。因此选择性杀灭EGFR突变的细胞可能不一定带来明显的肿瘤缩小。因此，那些“实质上”对化疗起反应的患者可能无法达到Recist1.1标准里对ORR的评判标准(靶病灶长径总和缩小超过30%)[31]。然而，证明这种假说的直接证据需要治疗后的实时再活检，从伦理的角度考虑，这个非常难实现。再者，我们也无法完全排除PFS的改善只是单纯由于EGFR突变本身就是一个预后因素这种可能性，因为一些证据显示EGFR突变似乎是一个良好的预后因子[32]。当然，EGFR突变在NSCLC中的预后作用仍然充满争议[33]。

然而，无论真正的原因是什么，这个汇总分析确认了EGFR突变和PFS之间的关系。这个结果也和今年一个重要的研究结果高度一致：在所有接受非靶向治疗的NSCLC患者中，具有驱动基因突变(Driver mutation)的患者比没有发现任何驱动基因突变的患者具有更长的总体生存期(2.4 vs. 2.1年) [34]。所有这些结果带给我们一些启示。首先，我们强烈建议研究者在设计和审视临床研究的时候应该将EGFR突变患者的比例作为一个分层因素。第二，这个可能一定程度上解释了为什么一些化疗的临床试验在亚洲报道了比欧美国家更高的反应率，而且类似的，也解释了此前一些研究里面化疗和吉非替尼联用对比单纯化疗的阴性结果[35]。除此之外，EGFR野生型，或者延伸为“(驱动基因)泛阴性”的患者对化疗的敏感程度可能低于我们的印象。因此，应该投入更多的努力去改善这部分患者的预后。

值得一提的是，我们在这个研究当中只关注一线化疗，是因为希望尽可能减少后续治疗的交叉效应。一些前面的研究提示EGFR突变患者接受化疗以后对EGFR-TKI的敏感性降低了[36]。与之一致的是，Bai等的研究也显示了一线化疗后血浆中检测到的EGFR突变频率降低了[29]。因此，如果牵涉到二线或三线化疗会使讨论变得复杂。

这是第一个汇总分析回答EGFR突变对化疗的影响，解决了之前不同结论带来的争议。然而，这个研究也存在一些缺陷。第一，我们的荟萃分析是基于一些非随机研究或从随机对照试验中提取的亚组结果，一定程度上限制了证据等级。第二，EGFR突变的定义在不同的纳入文献中是异质的，我们无法区分19和21号外显子变异对化疗的不同作用。最后，由于数据有限，我们无法分别研究不同一线化疗方案的差异。而且，我们也无法区分EGFR突变对细胞周期非特异性药物(如铂类)和周期特异性药物(3代药物)各自的影响。但毕竟，从临床实践的角度而言，非常有必要确定对于EGFR突变患者来讲最合适的化疗方案，尤其是那些从一线EGFR-TKI治疗后进展或无法取得这些TKI的患者。我们亟需更多的研究。

总而言之，这个荟萃分析显示了在EGFR突变的晚期NSCLC患者对比野生型患者在接受一线化疗时具有更好的6个月无进展生存率和可能更好的客观反应率。我们建议在对非靶向EGFR的药物进行研究时，考虑将EGFR突变状态作为一个分层因素。

Acknowledgements

Disclosure: The authors declare no conflict of interest.

References

  1. Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010;60:277-300. [PubMed]
  2. Wakelee H, Belani CP. Optimizing first-line treatment options for patients with advanced NSCLC. Oncologist 2005;10 Suppl 3:1-10. [PubMed]
  3. Scagliotti GV, De Marinis F, Rinaldi M, et al. Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20:4285-91. [PubMed]
  4. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004;22:330-53. [PubMed]
  5. Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304:1497-500. [PubMed]
  6. Lee CK, Brown C, Gralla RJ, et al. Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2013;105:595-605. [PubMed]
  7. Paz-Ares L, Soulières D, Melezínek I, et al. Clinical outcomes in non-small-cell lung cancer patients with EGFR mutations: pooled analysis. J Cell Mol Med 2010;14:51-69. [PubMed]
  8. Soo RA, Loh M, Mok TS, et al. Ethnic differences in survival outcome in patients with advanced stage non-small cell lung cancer: results of a meta-analysis of randomized controlled trials. J Thorac Oncol 2011;6:1030-8. [PubMed]
  9. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57. [PubMed]
  10. Hotta K, Kiura K, Toyooka S, et al. Clinical significance of epidermal growth factor receptor gene mutations on treatment outcome after first-line cytotoxic chemotherapy in Japanese patients with non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:632-7. [PubMed]
  11. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with non-small-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 2005;23:5900-9. [PubMed]
  12. Park JH, Lee SH, Keam B, et al. EGFR mutations as a predictive marker of cytotoxic chemotherapy. Lung Cancer 2012;77:433-7. [PubMed]
  13. Wells GA, Shea B, O’Connell D, et al. The Newcastle-Ottawa scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomized studies in meta-analysis. Ottawa, Ontario: The Ottawa Health Research Institute. Available online: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/nosgen.doc
  14. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, et al. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997;315:629-34. [PubMed]
  15. Begg CB, Mazumdar M. Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias. Biometrics 1994;50:1088-101. [PubMed]
  16. Khambata-Ford S, Harbison CT, Hart LL, et al. Analysis of potential predictive markers of cetuximab benefit in BMS099, a phase III study of cetuximab and first-line taxane/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:918-27. [PubMed]
  17. Han JY, Park K, Kim SW, et al. First-SIGNAL: first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol 2012;30:1122-8. [PubMed]
  18. Gridelli C, Ciardiello F, Gallo C, et al. First-line erlotinib followed by second-line cisplatin-gemcitabine chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the TORCH randomized trial. J Clin Oncol 2012;30:3002-11. [PubMed]
  19. Wu YL, Lee JS, Thongprasert S, et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial. Lancet Oncol 2013;14:777-86. [PubMed]
  20. Kawano Y, Ohyanagi F, Yanagitani N, et al. Pemetrexed and cisplatin for advanced non-squamous non-small cell lung cancer in Japanese patients: phase II study. Anticancer Res 2013;33:3327-33. [PubMed]
  21. Lee KH, Han SW, Hwang PG, et al. Epidermal growth factor receptor mutations and response to chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer. Jpn J Clin Oncol 2006;36:344-50. [PubMed]
  22. Wu M, Zhao J, Song SW, et al. EGFR mutations are associated with prognosis but not with the response to front-line chemotherapy in the Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2010;67:343-7. [PubMed]
  23. Kalikaki A, Koutsopoulos A, Hatzidaki D, et al. Clinical outcome of patients with non-small cell lung cancer receiving front-line chemotherapy according to EGFR and K-RAS mutation status. Lung Cancer 2010;69:110-5. [PubMed]
  24. Takeda M, Okamoto I, Sakai K, et al. Clinical outcome for EML4-ALK-positive patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with first-line platinum-based chemotherapy. Ann Oncol 2012;23:2931-6. [PubMed]
  25. Dong X, Zhao X, Hao Y, et al. Response to first-line chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer according to epidermal growth factor receptor and K-RAS mutation status. Clin Lung Cancer 2013;14:680-7. [PubMed]
  26. Ji H, Li D, Chen L, et al. The impact of human EGFR kinase domain mutations on lung tumorigenesis and in vivo sensitivity to EGFR-targeted therapies. Cancer Cell 2006;9:485-95. [PubMed]
  27. Nicholson RI, Gee JM, Harper ME. EGFR and cancer prognosis. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S9-15. [PubMed]
  28. Dixit M, Yang JL, Poirier MC, et al. Abrogation of cisplatin-induced programmed cell death in human breast cancer cells by epidermal growth factor antisense RNA. J Natl Cancer Inst 1997;89:365-73. [PubMed]
  29. Bai H, Wang Z, Chen K, et al. Influence of chemotherapy on EGFR mutation status among patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2012;30:3077-83. [PubMed]
  30. Bai H, Wang Z, Wang Y, et al. Detection and clinical significance of intratumoral EGFR mutational heterogeneity in Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer. PLoS One 2013;8:e54170. [PubMed]
  31. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228-47. [PubMed]
  32. Izar B, Sequist L, Lee M, et al. The impact of EGFR mutation status on outcomes in patients with resected stage I non-small cell lung cancers. Ann Thorac Surg 2013;96:962-8. [PubMed]
  33. Selvaggi G, Novello S, Torri V, et al. Epidermal growth factor receptor overexpression correlates with a poor prognosis in completely resected non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2004;15:28-32. [PubMed]
  34. Johnson BE, Kris MG, Berry LD, et al. A multicenter effort to identify driver mutations and employ targeted therapy in patients with lung adenocarcinomas: The Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC). J Clin Oncol 2013;31:490s.
  35. Bell DW, Lynch TJ, Haserlat SM, et al. Epidermal growth factor receptor mutations and gene amplification in non-small-cell lung cancer: molecular analysis of the IDEAL/INTACT gefitinib trials. J Clin Oncol 2005;23:8081-92. [PubMed]
  36. Chin TM, Quinlan MP, Singh A, et al. Reduced Erlotinib sensitivity of epidermal growth factor receptor-mutant non-small cell lung cancer following cisplatin exposure: a cell culture model of second-line erlotinib treatment. Clin Cancer Res 2008;14:6867-76. [PubMed]

(译者：梁文华；校对者：何建行)

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

Cite this article as: Liang W, Zhang Y, Kang S, Pan H, Shao W, Deng Q, Shi X, Wang W, He J. Impact of EGFR mutation status on tumor response and progression free survival after first-line chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis. J Thorac Dis 2014;6(9):1239-1250. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.07.33

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